FARMACOCINETICA 1
Assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e attività di un farmaco sono tutti processi che ne comportano il passaggio attraverso le membrane cellulari. Le membrane cellulari hanno caratteristiche peculiari di fluidità, organizzazione, flessibilità, resistenza elettrica e impermeabilizzazione a molecole polari. Le caratteristiche di un farmaco che ne determinano la distribuzione sono:
1. Natura e forma della molecola.
2. Peso molecolare.
3. Grado di ionizzazione.
4. Liposolubilità relativa delle sue forme ionizzate e non.
5. Legame alle proteine.
Ho proteine di membrana, immerse nel doppio strato fosfolipidico, che hanno la funzione di recettori, canali ionici o trasportatori. Molte di queste proteine sono il target per i farmaci, soprattutto per quelli con elevato PM che non riescono a penetrare nella cellula. Le membrane sono relativamente permeabili all’acqua, il cui flusso può portare con sé piccole molecole di farmaco. Ho un trasporto intercellulare consistente, infatti il trasporto paracellulare, dai capillari alle altre cellule è limitato unicamente dal flusso di sangue e non dalle dimensioni della membrana plasmatica delle cellule stesse. (Fattore trascurabile)
Posso avere un trasporto passivo e uno attivo, passivo cioè senza l’utilizzo di energia, attivo utilizzando energia.
Trasporto passivo: le molecole penetrano per diffusione, secondo un gradiente di concentrazione, cioè da tessuti dove sono più concentrate, a tessuti dove sono meno concentrate, in funzione della solubilità nel doppio strato lipidico. La diffusione dipende dal gradiente di concentrazione, dalla liposolubilità e dall’area di membrana in cui il farmaco può penetrare. Se il farmaco non è un elettrolita si raggiunge lo steady state, equilibrio, quando la concentrazione di farmaco ai due lati della membrana è uguale. Nel caso sia un’elettrolita subentra il gradiente elettrico e le differenze di pH.
La liposolubilità la posso misurare e esprimere come il coefficiente di ripartizione tra lipidi/acqua. Più il coefficiente è alto, più la diffusione sarà avvantaggiata.
Nel caso avessi un elettrolita debole, un acido o una base deboli, la diffusione e l’assorbimento sono in funzione del pH della molecola. La forma non ionizzata è generalmente liposolubile e quindi diffusibile, mentre la forma ionizzata è idrofila e non diffusibile. La distribuzione è funzione della pKa del farmaco, all’equilibrio un farmaco acido si troverà sul lato più basico della membrana, un farmaco basico si troverà sul lato più acido, fenomeno che prende il nome di ion trapping, o intrappolamento dello ione. I gruppi ionizzabili più comuni sono acidi carbossilici e ammine primarie, il pH, oltre ad influenzare l’assorbimento, influenza l’escrezione dei farmaci.
Il trasporto passivo può avvenire attraverso diffusione semplice, o facilitata, quest’ultima mediata da carrier o proteine canale.
Trasporto mediato da un trasportatore: generalmente consuma energia, viene diviso in primario e secondario. Il trasporto attivo primario utilizza l’idrolisi dell’ ATP per generare un gradiente di concentrazione ed un gradiente elettrico ai due lati della membrana, è mediato dalle proteine di membrana, carrier.
Il trasporto attivo secondario è permesso dal gradiente di concentrazione creato precedentemente dal trasporto attivo primario, è un cotrasporto. Il passaggio di una molecola A contro gradiente, impossibile in teoria, è invece permesso dal gradiente di B, creato in precedenza. B si accumula da un lato della membrana utilizzando TA, quindi posso avere un trasporto secondo gradiente di B, quest’ultimo trasporto secondo gradiente può essere accoppiato al trasporto di A, contro gradiente. Posso avere un uniporto, un solo ione o molecola in un'unica direzione; antiporto, passaggio duplice, ma in direzioni opposte; o un simporto, passaggio duplice nella stessa direzione. Questo trasporto è mediato da proteine che riconoscono i substrati A e B.
Assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e attività di un farmaco sono tutti processi che ne comportano il passaggio attraverso le membrane cellulari. Le membrane cellulari hanno caratteristiche peculiari di fluidità, organizzazione, flessibilità, resistenza elettrica e impermeabilizzazione a molecole polari. Le caratteristiche di un farmaco che ne determinano la distribuzione sono:
1. Natura e forma della molecola.
2. Peso molecolare.
3. Grado di ionizzazione.
4. Liposolubilità relativa delle sue forme ionizzate e non.
5. Legame alle proteine.
Ho proteine di membrana, immerse nel doppio strato fosfolipidico, che hanno la funzione di recettori, canali ionici o trasportatori. Molte di queste proteine sono il target per i farmaci, soprattutto per quelli con elevato PM che non riescono a penetrare nella cellula. Le membrane sono relativamente permeabili all’acqua, il cui flusso può portare con sé piccole molecole di farmaco. Ho un trasporto intercellulare consistente, infatti il trasporto paracellulare, dai capillari alle altre cellule è limitato unicamente dal flusso di sangue e non dalle dimensioni della membrana plasmatica delle cellule stesse. (Fattore trascurabile)
Posso avere un trasporto passivo e uno attivo, passivo cioè senza l’utilizzo di energia, attivo utilizzando energia.
Trasporto passivo: le molecole penetrano per diffusione, secondo un gradiente di concentrazione, cioè da tessuti dove sono più concentrate, a tessuti dove sono meno concentrate, in funzione della solubilità nel doppio strato lipidico. La diffusione dipende dal gradiente di concentrazione, dalla liposolubilità e dall’area di membrana in cui il farmaco può penetrare. Se il farmaco non è un elettrolita si raggiunge lo steady state, equilibrio, quando la concentrazione di farmaco ai due lati della membrana è uguale. Nel caso sia un’elettrolita subentra il gradiente elettrico e le differenze di pH.
La liposolubilità la posso misurare e esprimere come il coefficiente di ripartizione tra lipidi/acqua. Più il coefficiente è alto, più la diffusione sarà avvantaggiata.
Nel caso avessi un elettrolita debole, un acido o una base deboli, la diffusione e l’assorbimento sono in funzione del pH della molecola. La forma non ionizzata è generalmente liposolubile e quindi diffusibile, mentre la forma ionizzata è idrofila e non diffusibile. La distribuzione è funzione della pKa del farmaco, all’equilibrio un farmaco acido si troverà sul lato più basico della membrana, un farmaco basico si troverà sul lato più acido, fenomeno che prende il nome di ion trapping, o intrappolamento dello ione. I gruppi ionizzabili più comuni sono acidi carbossilici e ammine primarie, il pH, oltre ad influenzare l’assorbimento, influenza l’escrezione dei farmaci.
Il trasporto passivo può avvenire attraverso diffusione semplice, o facilitata, quest’ultima mediata da carrier o proteine canale.
Trasporto mediato da un trasportatore: generalmente consuma energia, viene diviso in primario e secondario. Il trasporto attivo primario utilizza l’idrolisi dell’ ATP per generare un gradiente di concentrazione ed un gradiente elettrico ai due lati della membrana, è mediato dalle proteine di membrana, carrier.
Il trasporto attivo secondario è permesso dal gradiente di concentrazione creato precedentemente dal trasporto attivo primario, è un cotrasporto. Il passaggio di una molecola A contro gradiente, impossibile in teoria, è invece permesso dal gradiente di B, creato in precedenza. B si accumula da un lato della membrana utilizzando TA, quindi posso avere un trasporto secondo gradiente di B, quest’ultimo trasporto secondo gradiente può essere accoppiato al trasporto di A, contro gradiente. Posso avere un uniporto, un solo ione o molecola in un'unica direzione; antiporto, passaggio duplice, ma in direzioni opposte; o un simporto, passaggio duplice nella stessa direzione. Questo trasporto è mediato da proteine che riconoscono i substrati A e B.
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