4 RAAS INIBITORI SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONE Il sistema renina angiotensina aldosterone, partecipa significativamente alla fisiopatologia dell’ipertensione, dell’infarto miocardico e della nefropatia diabetica. E’ regolato da diversi meccanismi che fanno capo alla Renina. La Renina è l’enzima responsabile dell’inizio della reazione a catena La renina effettua un taglio proteolitico dell’Angiotensinogeno, dando vita all’Angiotensina I. La forma più attiva dell’Angiotensina è però l’Angiotensina II, creata grazie a un taglio enzimatico dall’Angiotensina I, ad opera dell’enzima ACE (angiotensin converting enzime). L’Angiotensina II è un ormone deputato al controllo pressorio e di altre funzioni quali il controllo idroelettrolitico a livello renale. Quest’ultima funzione è regolata dall’ormone Aldosterone, prodotto grazie alla stimolazione da parte dell’Angiotensina. Il composto a monte è quindi la Renina. Questa viene sintetizzata, accumulata e
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1- INIBITORI DELL’ANIDRASI CARBONICA L’anidrasi carbonica è un enzima il cui compito è quello di catalizzare la reazione tra anidride carbonica (CO 2 ) e acqua a dare acido carbonico (H 2 CO 3 ) e la reazione inversa, da acido carbonico ad acqua e anidride carbonica, secondo l'equazione chimica: H2O + CO2 HCO3- + H+ Nel tubulo si trova nelle membrane luminali e nel citoplasma delle cellule epiteliali renali. Permette il trasporto di NaHCO3 dal lume tubulare allo spazio interstiziale, seguito dal passaggio di acqua e Cl-. Nel tubulo prossimale l’antitrasportatore Na+-H+ trasporta H+ nel lume in cambio di Na+. Gli H+ nel lume reagiscono con il HCO3- filtrato a formare H2CO3 che, a livello della membrana luminale, grazie all’anidrasi carbonica si scinde in CO2 e acqua. La CO2 diffonde all’interno della cellula dove reagisce con H2O a dare H2CO3 (processo catalizzato dall’anidrasi citoplasmatica). Questo si ionizza spontaneamente in H+ e HCO3- ; quest’u
2 DIURETICI OSMOTICI Il tubulo prossimale e il tratto discendente dell’Ansa di Henle sono completamente permeabili all’acqua. Qualsiasi agente osmoticamente attivo (non può essere riassorbito) che viene filtrato dal glomerulo, causa escrezione di acqua in questi segmenti e promuove una diuresi. Questi agenti possono essere utilizzati per ridurre la pressione intracranica e per promuovere la rapida rimozione delle tossine renali. Il prototipo di questi farmaci è il Mannitolo . Provocando uscitad’acqua dai compartimenti intracellulari, i diuretici osmotici, causano un aumento del volume dei liquidi extracellulari, una diminuizione della viscosità del sangue e del rilascio di renina. Provocano anche l’escrezione di quesi tutti gli elettroliti. Mediante dilatazione dell’arteriola afferente, aumentano il flusso renale. Farmacocinetica : Sono dei farmaci poco assorbiti, questo significa che devono essere somministrati per via parenterale. Se somministrati per via orale, il mannito
3 DIURETICI Un diuretico è un agente che aumenta il volume delle urine, un Natriuretico causano un aumento dell’escrezione renale di sodio. Poiché i Natriuretici quasi sempre aumentano l’escrezione di acqua, sono comunemente chiamati Diuretici. I diuretici abbassano la pressione sanguigna inizialmente attraverso l’eliminazione delle riserve di sodio del corpo. Riducono la pressione sanguigna riducendo il volume ematico e la gittata cardiaca; le resistenze vascolari periferiche possono aumentare. Dopo 6-8 settimane la gittata cardiaca ritorna ai valori normali, mentre la resistenza vascolare periferica diminuisce. Si pensa che il sodio contribuisca all’aumento e al mantenimento della resistenza vascolare mediante l’aumento della rigidità dei vasi e dell’eccitabilità neuronale. I farmaci vengono raggruppati in: 1- Inibitori dell’anidrasi Carbonica 2- Agenti osmotici 3- Diuretici dell’ansa 4- Tiazidici 5- Risparmatori di Potassio 6- Ant
Numero Farmaco Fase 1 Fase 2 1 Sulfamidici Acetilazione N4 Glucoronilazione azoto anilinico epatica 2 2,4 diamminopiridine 3 Nitroderivati eterociclici 4 Metronidazolo Idrossilazione metile 5 Tinidazolo Idrossilazione metile 6 Chinoloni Degradazione anello piperanzinico se presente Glucoronidazione al C3 7 Ossazolindoni 8 Fosfomicina 9 Cicloserina 10 Penicilline 11 Carbapenemi (atomo S penicilline sostituito con un C) 12 Cefalosporine Idrolisi se pre
CALCIO-ANTAGONISTI Sono farmaci molto importanti poiché riescono a interferire con il meccanismo principale che determina la contrazione muscolare: l'ingresso di Ca2+ nella cellula. Bloccando i canali Ca2+ voltaggio-sensibili riducono la quantità di Ca2+ che raggiunge i siti intracellulari. Il calcio entra nelle cellule muscolari lisce (con conseguente depolarizzazione) e si lega alla calmodulina formando un complesso che attiverà la miosina chinasi (MLCK). La chinasi fosforilerà la miosina permettendone il legame con l'actina e la conseguente contrazione del muscolo. Gli antagonisti dei canali del Ca2+ producono i loro effetti mediante il legame alla subunità α1 del canali del Ca2+ di tipo L, che rappresenta l'unità principale del canale che forma il poro. Questi canali voltaggio-sensibili contengono domini con sequenza omologa accoppiati in un'unica estesa subunità. La subunità α1 ha la stessa topologia nei 4 domini omologhi, ognuno dei quali è composto da 6