Farmacologia: Ipertensione 7

CALCIO-ANTAGONISTI

Sono farmaci molto importanti poiché riescono a interferire con il meccanismo principale che determina la contrazione muscolare: l'ingresso di Ca2+ nella cellula. Bloccando i canali Ca2+ voltaggio-sensibili riducono la quantità di Ca2+ che raggiunge i siti intracellulari.

Il calcio entra nelle cellule muscolari lisce (con conseguente depolarizzazione) e si lega alla calmodulina formando un complesso che attiverà la miosina chinasi (MLCK). La chinasi fosforilerà la miosina permettendone il legame con l'actina e la conseguente contrazione del muscolo.

Gli antagonisti dei canali del Ca2+ producono i loro effetti mediante il legame alla subunità α1 del canali del Ca2+ di tipo L, che rappresenta l'unità principale del canale che forma il poro.

Questi canali voltaggio-sensibili contengono domini con sequenza omologa accoppiati in un'unica estesa subunità. La subunità α1 ha la stessa topologia nei 4 domini omologhi, ognuno dei quali è composto da 6 segmenti transmembrana (bersaglio di farmaci). Oltre alla subunità principale che forma il canale (α1), i canali contengono la subunità α2, β, γ e δ.

I farmaci con il loro meccanismo d'azione, riducono la PA mediante rilassamento della muscolatura liscia vascolare e riducendo le resistenze vascolari periferiche.

I CCB (calcium channel blockers) entrano nella cellula e agiscono dal lato interno della membrana; sono in grado di legare più efficacemente canali che si trovano in membrana depolarizzate.

Il legame del farmaco al canale riduce la frequenza della sua apertura; il risultato è una marcata diminuzione dell’entrata di calcio nella cellula e un conseguente rilassamento delle cellule muscolari lisce (riduzione resistenze periferiche), nel cuore si osserva una riduzione della contrattilità e della velocità di conduzione.

Ovviamente questa riduzione delle resistenze vascolari porta ad una scarica simpatica (mediata dai barocettori) con tachicardia.

Tutti i calcio-antagonisti approvati in clinica riducono la resistenza dei vasi coronarici e determinano un aumento del flusso in questo distretto. Esempi di questi farmaci sono: la Nifedipina (diidropiridina), il Verapamil e il Diltiazem. I diidropiridinici si sono dimostrati vasodilatatori più potenti rispetto al Verapamil, la cui attività è superiore a quella del Diltiazem.

Tutti i calcio-antagonisti vengono somministrati come miscela racemica, a eccezione del Diltiazem e della Nifedipina.

NIFEDIPINA

La Nifedipina è un farmaco che induce vasodilatazione selettivamente sulle arterie di resistenza (arteriole elastiche e resistenti).

Dopo somministrazione orale di una dose del farmaco, la vasodilatazione arteriosa provoca un maggiore flusso in periferia, mentre il tono venoso non si modifica.

La riduzione della PA stimola i riflessi simpatici, provocando tachicardia e inotropismo positivo. Tuttavia, il farmaco provoca vasodilatazione a concentrazioni significativamente inferiori a quelle necessarie per determinare effetti diretti sul cuore. Per questa ragione, la resistenza arteriolare e la pressione arteriosa diminuiscono, la capacità contrattile e la funzionalità del segmento ventricolare migliorano, mentre si verifica un lieve aumento di gittata e frequenza cardiaca.

Farmacocinetica: Dopo somministrazione orale nifedipina viene ampiamente assorbita dal tratto gastrointestinale. La quota di farmaco assorbito è superiore al 90%. Il farmaco subisce un intenso effetto di primo passaggio a carico del fegato il che si traduce in una biodisponibilità compresa tra il 50% ed il 77%. Il tempo di dimezzamento (T½) è intorno alle 9-10 ore. Il farmaco viene escreto nei suoi metaboliti soprattutto per via renale e, per una piccola quota non superiore al 5-15%, attraverso la bile con le feci. Nelle urine è possibile ritrovare il principio attivo immodificato soltanto in tracce. La somministrazione può essere orale, endovenosa o mediante capsule a rilascio controllato. Le formulazioni a rilascio controllato riducono la tachicardia riflessa a volte notata dopo somministrazione orale.

Tossicità: Gli effetti indesiderati sono letargia, cefalea, edema, vertigini, nausea, tachicardia, palpitazioni, vampate, stipsi. Questi si verificano soprattutto assumendo capsule a rapido rilascio. Le formulazioni a rilascio controllato creano meno problemi di capogiri e rossore.

VERAPAMIL

Il Verapamil, come le diidropiridine ha scarso effetto sui vasi venosi di resistenza. A dosi sufficienti per indurre vasodilatazione arteriosa periferica, induce crono tropismo, dromo tropismo e inotropismo negativi in modo più marcato rispetto alle diidropiridine. Questo effetto cronotropo negativo esercitato dal farmaco attenua o abolisce, però, la tachicardia riflessa.

Nei pazienti con scompenso cardiaco il Verapamil per via venosa può determinare una riduzione marcata della contrattilità e della funzionalità ventricolare. La somministrazione orale del farmaco

riduce le resistenza vascolari periferiche e la PA, spesso con minime modificazioni della frequenza cardiaca.

Farmacocinetica: Il verapamil dopo assunzione per via orale è sottoposto ad un intenso effetto di primo passaggio, pertanto la sua biodisponibilità risulta piuttosto ridotta; possiede un emivita di 3-7 ore ed il suo metabolismo avviene specialmente per via epatica. Se somministrato per via endovenosa può determinare una riduzione della contrattilità e della funzionalità ventricolare; la somministrazione orale, invece, riduce le resistenze periferiche e la PA, con minime modificazioni della frequenza cardiaca.

Tossicità: Gli effetti collaterali sono comuni al Verapamil. E’ controindicata la sua associazione con i β-bloccanti a causa dell’aumento del rischio di blocco atrioventricolare e/o di un notevole calo della funzionalità ventricolare.

DILTIAZEM

E’ un vasodilatatore che in seguito a somministrazione endovenosa può provocare una diminuizione drastica delle resistenze periferiche e della PA, effetti che stimolano un aumento riflesso della frequenza e della gittata cardiaca. In seguito, la frequenza assume valori inferiori a quelli iniziali a causa degli effetti cronotropi negativi diretti del farmaco. L’effetto vasodilatatore è minore di quello del verapamil o della nifedipina; è minore anche l’effetto inotropo negativo. Possiede effetti modesti sul sistema venoso.

Farmacocinetica: Possiede farmacocinetica simile agli altri farmaci Ca2+-antagonisti.

Tossicità:  Gli effetti indesiderati sono letargia, cefalea, edema, vertigini, nausea, tachicardia, palpitazioni, vampate, stipsi.