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Farmacologia: Raas inibitori

4 RAAS INIBITORI

SISTEMA RENINA ANGIOTENSINA ALDOSTERONE
Il sistema renina angiotensina aldosterone, partecipa significativamente alla fisiopatologia dell’ipertensione, dell’infarto miocardico e della nefropatia diabetica.
E’ regolato da diversi meccanismi che fanno capo alla Renina. La Renina è l’enzima responsabile dell’inizio della reazione a catena


  
La renina effettua un taglio proteolitico dell’Angiotensinogeno, dando vita all’Angiotensina I. La forma più attiva dell’Angiotensina è però l’Angiotensina II, creata grazie a un taglio enzimatico dall’Angiotensina I, ad opera dell’enzima ACE (angiotensin converting enzime).
L’Angiotensina II è un ormone deputato al controllo pressorio e di altre funzioni quali il controllo idroelettrolitico a livello renale. Quest’ultima funzione è regolata dall’ormone Aldosterone, prodotto grazie alla stimolazione da parte dell’Angiotensina.
Il composto a monte è quindi la Renina. Questa viene sintetizzata, accumulata e secreta per esocitosi dalle cellule iuxtaglomerulari. E’ sintetizzata sotto forma di preproenzima, che viene elaborato a formare prorenina. La prorenina è attivata mediante proteolisi o grazie al legame con il suo recettore (spiegato bene in INIBITORI DELLA RENINA).
L’emivita della renina circolante è di circa 15 minuti.


L’accessibilità dell’angiotensinogeno (AGT) al sito attivo è bloccata dal pro peptide (43 AA) presente sulla prorenina. Il sito catalitico bloccato, può essere attivato per via non proteolitica grazie al legame con il recettore della prorenina (PRR) o mediante rimozione proteolitica del pro peptide. L’inibitore competitivo della renina, Aliskiren, ha un’affinità più elevata per il sito della renina rispetto ad AGT.


Controllo secrezione di Renina:
1)      Attraverso la via della macula densa.
La macula densa svolge la funzione di chemocettore, ossia di sensore chimico, specializzato nel rilevare la concentrazione di cloruro di sodio nel liquido tubulare. Una riduzione di tale concentrazione viene percepita dalla macula densa come una riduzione della pressione arteriosa sistemica, poiché in questo caso, normalmente, l'escrezione urinaria di sodio si riduce. La macula densa invia quindi alle cellule iuxtaglomerulari dei segnali che portano a un aumento nella produzione di renina, innescando un meccanismo che porta infine all'aumento della pressione arteriosa, della velocità di filtrazione glomerulare e quindi all’aumento degli elettroliti escreti.
Incrementi del flusso di NaCl attraverso la macula densa, inibiscono il rilascio di renina, in modo da non aumentare pressione e velocità glomerulari, e in modo da diminuire la “perdita” di acqua e elettroliti.
La macula densa controlla il rilascio di renina attraverso 3 segnali chimici: l’ATP che agisce sui recettori PY2 inibendo rilascio di renina; l’adenosina che attraverso il suo recettore A1 inibisce la secrezione di renina; le prostaglandine che stimolano la secrezione di renina attraverso formazione cAMP.            
2)      Attraverso la via del barocettore intrarenale.
Aumenti o diminuizioni della pressione arteriosa o della pressione di perfusione renale inibiscono o stimolano, rispettivamente, il rilascio di renina.
3)      Attraverso la via del recettore β1 adrenergico.
L’attivazione di questi recettori da parte del sistema ortosimpatico, porta al rilascio di renina.
4)      Attraverso feedback negativo da parte dell’Angiotensina II.
L’angiotensina II incrementa la pressione arteriosa, e questa, a sua volta inibisce il rilascio di renina poiché: attiva i barocettori che in risposta ad aumenti della pressione inibiscono il rilascio di renina; aumenta l’escrezione di NaCl, causando inibizione del rilascio di renina da parte della macula densa.
  

ACE
ACE è una dipeptidil-carbossipeptidasi che catalizza il taglio di un dipeptide dall’estremità carbossiterminale di alcuni peptidi. Il suo substrato più importante è l’angiotensina I, che viene convertita in angiotensina II, e la bradichinina (agente vaso dilatante), che viene inattivata. ACE è distribuito largamente nel corpo. Nella maggior parte dei tessuti l’enzima è localizzato sulla superficie luminale delle cellule endoteliali e così in stretto contatto con la circolazione. È stato scoperto un omologo dell’enzima chiamato ACE2. ACE2 è largamente espresso nelle cellule endoteliali di rene, cuore e testicoli. A differenza di ACE, ACE2 possiede un solo sito attivo e ha una funzione di carbossipeptidasi piuttosto che di dipeptidil carbossipeptidasi. Esso rimuove un singolo amminoacido dall’estremità C-terminale dell’angiotensina I e II, formando angiotensina (1-9), della quale non si conosce la funzione, e angiotensina (1-7), che ha un’attività vasodilatatrice che si pensa possa servire a bilanciare l’attività vasocostrittrice dell’angiotensina II.


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