Farmacologia: Farmacocinetica

                     Farmacocinetica

 

Assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione e attività di un farmaco sono tutti processi che ne comportano il passaggio attraverso le membrane cellulari. Le caratteristiche di un farmaco che ne determinano la distribuzione sono: peso molecolare, caratteristiche strutturali, grado di ionizzazione, liposolubilità relativa delle sue forme ionizzate e non, legame alle proteine plasmatiche e tissutali.

-          Flusso passivo attraverso la membrana: le molecole di farmaco penetrano per diffusione secondo un gradiente di concentrazione (forma di trasporto predominante); tale passaggio è direttamente proporzionale all’entità del gradiente di concentrazione del farmaco, al suo coefficiente di ripartizione lipidi-acqua (deve essere alto) e all’area della membrana esposta al farmaco.

Molti farmaci sono acidi o basi deboli, sono quindi presenti sia in forma ionizzata che in forma deionizzata; generalmente le molecole non ionizzate sono più liposolubili e sono quindi in grado di attraversare più facilmente la membrana cellulare, al contrario delle molecole in forma ionizzata; appare quindi chiaro che il gradiente di pH presente ai due lati della membrana gioca un ruolo chiave nella distribuzione del farmaco. All’equilibrio un farmaco acido sarà accumulato sul lato più basico della membrana e un farmaco più basico sul lato più acido.

I gruppi ionizzabili più comuni sono gli acidi carbossilici e le ammine primarie.

Il pH è importante anche a livello dell’escrezione, infatti urine alcaline favoriscono l’escrezione degli acidi deboli (es. aspirina); urine acide invece favoriscono l’escrezione di basi deboli.

-          Trasporto di membrana mediato da un trasportatore: è un metodo di trasporto meno frequente rispetto alla diffusione ma ha comunque importanza; viene distinto in:

o   Trasporto attivo: avviene utilizzando energia

o   Diffusione facilitata: è un processo di trasporto mediante trasportatore che non comporta dispendio energetico, lo spostamento del soluto avviene secondo gradiente.

 

 

Vie di somministrazione dei farmaci

Le diverse vie di somministrazione utilizzate per un farmaco hanno un ruolo molto importante nel determinare la biodisponibilità (F) di esso, F indica la frazione della quantità di farmaco somministrata che raggiunge il proprio sito d’azione o il fluido biologico (sangue) dal quale il farmaco ha accesso al proprio sito d’azione.

o    Somministrazione orale: è il metodo più comune, più sicuro e più economico di somministrazione di un farmaco. Gli svantaggi sono l’assorbimento limitato di alcuni farmaci a causa delle loro caratteristiche chimico-fisiche, l’emesi, la distruzione di alcuni farmaci da parte di enzimi digestivi, la necessità di collaborazione del paziente. Dopo somministrazione orale un farmaco passa sequenzialmente dal lume dell’intestino alla parete dello stesso e quindi attraverso il fegato prima di raggiungere la circolazione sistemica. Si possono avere reazioni di biotrasformazione nel lume prima dell’assorbimento, nella parete dell’intestino durante l’assorbimento e nel fegato dopo l’assorbimento.

I fattori principali che determinano l’assorbimento sono la superficie d’assorbimento, l’entità del flusso sanguigno nel sito d’assorbimento, lo stato fisico del farmaco e la sua solubilità in acqua. L’assorbimento in genere avviene per diffusione passiva, è quindi importante che il farmaco si trovi in forma non ionizzata (lipofila); i farmaci acidi deboli saranno meglio assorbiti nell’intestino (pH 3-6), mentre l’assorbimento dei farmaci basi deboli avverrà maggiormente nello stomaco (pH 1-2); l’assorbimento è più veloce nell’intestino che nello stomaco a causa della sua maggiore superficie disponibile.

o    Preparazioni a rilascio controllato: sono formulazioni ideate per avere un assorbimento del farmaco lento ed uniforme per un periodo di 8 ore o più; vengono utilizzate soprattutto per farmaci a emivita plasmatica breve (<4 ore).

I vantaggi potenziali sono la diminuzione del numero di somministrazioni, una diminuzione degli effetti collaterali legati ai picchi di concentrazione del farmaco nel sangue, un mantenimento dell’effetto terapeutico anche durante la notte (terapia della depressione, della sindrome da deficit di attenzione e iperattività).

Questa preparazione però possiede diversi aspetti critici: la variabilità tra pazienti è maggiore rispetto ad altre forme farmaceutiche (con conseguente aumento di range degli effetti), può avvenire l’assorbimento rapido dell’intera dose che può causare tossicità.

o    Somministrazione sublinguale: la superficie di assorbimento è ridotta, ma i farmaci assunti in questa forma evitano la circolazione portale e quindi il metabolismo epatico ed intestinale (effetto di primo passaggio a pag 4), essendo assorbiti dal sistema venoso del cavo orale che è diretto verso la vena cava superiore.

o    Assorbimento transdermico: assorbimento attraverso il derma (liberamente permeabile a molti soluti, al contrario dell’epidermide). L’assorbimento avviene facilmente attraverso la cute abrasa, ustionata, disepitelizzata e in condizioni che aumentano il flusso ematico cutaneo (es. infiammazione).

o    Somministrazione rettale: questa via di somministrazione consente al 50% del farmaco di non essere metabolizzato dal fegato, inoltre l’enzima CYP3A4 è presente nella parte superiore dell’intestino, ma non in quella inferiore. L’assorbimento rettale è tuttavia spesso irregolare e incompleto.

o     Somministrazione parenterale: le principali modalità di somministrazione sono la via endovenosa, la via sottocutanea e la via intramuscolare. L’assorbimento dal sito sottocutaneo e intramuscolare verso il plasma avviene per diffusione semplice secondo gradiente. I farmaci somministrati nella circolazione sistemica attraverso una via qualunque, esclusa quella intrarteriosa, sono soggetti all’eliminazione di primo passaggio nel polmone, prima che avvenga la distribuzione nel resto dell’organismo.

-       Endovenosa: la biodisponibilità è completa e rapida e il rilascio del farmaco è controllato in modo accurato. Il rischio più comune è quello di ottenere reazioni indesiderate in seguito alla somministrazione eccessiva del farmaco; il farmaco può essere somministrato in bolo (piccolo volume iniettato rapidamente), oppure tramite infusione (volume iniettato in un tempo più lungo).

-       Sottocutanea: viene utilizzata per farmaci che non provocano irritazione ai tessuti; l’assorbimento è spesso costante e lento.

-       Intramuscolare: l’assorbimento è piuttosto rapido, in funzione della velocità del flusso ematico presente nel sito di iniezione, esso aumenta in seguito ad attività fisica del muscolo (es. iniezione nella coscia e poi corsa) o anche in seguito ad un bagno caldo (vasodilatazione).

-       Intrarteriosa: l’intento è quello di raggiungere un particolare organo o tessuto; è un’iniezione che richiede molta attenzione e deve essere attuata da personale specializzato. Gli effetti di primo passaggio (a pag 4) sono irrilevanti.

-       Intratecale: viene utilizzata per quei farmaci che non sono in grado di attraversare facilmente la barriera ematoencefalica; i farmaci vengono direttamente iniettati nello spazio spinale subaracnoideo.

o    Assorbimento polmonare: l’assorbimento e l’accesso alla circolazione sono rapidi, data la notevole estensione dell’area superficiale dei polmoni. In caso di patologie polmonari è molto utile in quanto il farmaco raggiunge subito il sito d’azione (aerosol).

o    Applicazioni topiche:

-       Mucose: sono farmaci utilizzati principalmente per uso locale.

-       Occhio: l’utilizzo è soprattutto locale, l’assorbimento avviene attraverso la cornea.

 

    Distribuzione dei farmaci

In seguito all’assorbimento nella circolazione sistemica un farmaco si distribuisce negli spazi interstiziali e nei fluidi intracellulari in base a fattori fisiologici e alle proprietà chimico-fisiche del singolo farmaco.

Inizialmente la maggior parte del farmaco raggiunge gli organi maggiormente vascolarizzati (fegato, reni, cervello); solo in un secondo momento la distribuzione del farmaco avviene anche in muscoli, tessuto adiposo e cute.

Con l’eccezione del cervello, la diffusione del farmaco nei liquidi interstiziali avviene rapidamente, a causa dell’elevata permeabilità della membrana endoteliale dei capillari; il gradiente di pH tra plasma e tessuti è minimo (7.0 vs 7.4), pertanto il fattore più importante nel determinare la ripartizione sangue-tessuto è il legame del farmaco con le proteine plasmatiche che ne limitano la concentrazione in forma libera.

Le principali proteine plasmatiche che legano i farmaci sono l’albumina (lega farmaci acidi) , l’α₁-glicoproteina acida (lega farmaci basici) e le lipoproteine (legano farmaci lipofili); il legame è altamente reversibile; la frazione totale di farmaco legato nel plasma dipende dalla concentrazione del farmaco, dalla sua affinità per i siti di legame e dal numero di siti di legame.

Il legame delle proteine plasmatiche diminuisce la concentrazione di farmaco libero all’interno del plasma, che è la sola frazione del farmaco in equilibrio ai due lati della membrana.

Succede che molti farmaci si accumulano nei tessuti a concentrazioni molto più elevate che nei liquidi extracellulari e nel plasma; questo avviene a causa di un trasporto attivo oppure, caso più frequente, di un legame dei farmaci a costituenti cellulari quali proteine o fosfolipidi ed è generalmente reversibile. Questo accumulo può essere utilizzato come fonte di riserva, ma può anche risultare dannoso e provocare tossicità a livello locale. Alcuni esempi sono il tessuto adiposo, in grado di immagazzinare molti farmaci liposolubili in modo piuttosto stabile, essendo poco vascolarizzato e le ossa, in cui si possono accumulare tetracicline e metalli pesanti e tossici (piombo, radio) che vengono rilasciati lentamente nel plasma e possono determinare effetti a lungo termine anche dopo che l’esposizione è terminata.

 

    Ridistribuzione

La fine dell’effetto farmacologico di un farmaco è determinata generalmente dai processi di metabolismo ed escrezione dello stesso, ma può anche risultare dalla ridistribuzione del farmaco dal sito d’azione ad altri distretti o tessuti, un esempio è l’anestetico tiopental, esso raggiunge concentrazioni elevate molto velocemente nel cervello, ma non legandosi con i costituenti cellulari nervosi la sua concentrazione segue quella plasmatica e, diffondendosi in altri tessuti (muscoli), cala drasticamente determinando una rapida scomparsa dell’anestesia.

 La localizzazione anatomica dei compartimenti non è possibile: si può assumere che il farmaco tende a

 distribuirsi più rapidamente negli organi maggiormente perfusi.

La distribuzione dei farmaci dal torrente circolatorio al SNC è determinata dalla presenza di giunzioni serrate continue tra le cellule endoteliali dei capillari cerebrali, questo significa che la penetrazione del farmaco all’interno del cervello dipende dal trasporto transcellulare (il soluto passa attraverso la cellula) piuttosto che da quello paracellulare (il soluto passa attraverso le giunzioni tra le cellule).

Più un farmaco è lipofilo, più è probabile che esso attraversi la membrana.

 

    Metabolismo dei farmaci

Per accedere alle cellule e raggiungere i loro siti d'azione, i farmaci generalmente devono possedere determinate proprietà fisiche; infatti,  la maggior parte dei farmaci è idrofobica, proprietà che permette loro di attraversare il doppio strato lipidico delle cellule. I farmaci lipofili, però, sono difficilmente eliminabili, per questo la loro biotrasformazione in metaboliti più idrofili è essenziale sia per l’eliminazione di essi, sia per porre fine alla loro attività biologica. Raramente queste trasformazioni producono metaboliti con una forte attività farmacologica o con proprietà tossiche. Il metabolismo dei farmaci si può dividere in:

-          Reazioni di funzionalizzazione di fase 1: sono reazioni (idrolisi, ossidazione,riduzione) che introducono o espongono un gruppo funzionale permettendo che il prodotto del metabolismo di fase 1 serva da substrato per gli enzimi di fase 2; sono reazioni che in genere determinano la perdita dell’attività farmacologica, ad eccezione dei profarmaci, composti farmacologicamente inattivi che vengono attivati dall’idrolisi di un legame estere o amidico (ACE-inibitori).

I prodotti di queste trasformazioni, se non vengono escreti rapidamente nelle urine, possono reagire con composti endogeni per formare prodotti coniugati altamente idrosolubili (reazioni di fase 2). Le reazioni di fase 1 sono effettuate da CYP mono-ossigenasi ed epossido idrolasi.

-          Reazioni di coniugazione di fase 2: portano alla formazione di legami covalenti tra un gruppo funzionale del composto progenitore o un metabolita di fase 1 con composti di origine endogena (ac. Glucuronico, solfato, glutatione…); lo scopo è quello di formare composti coniugati altamente polari che sono in genere inattivi e vengono rapidamente escreti nelle urine. Gli enzimi di fase 2 comprendono diverse superfamiglie di enzimi di coniugazione come glutatione S-transferasi GST, UDP-glucuroniltransferasi UGT, solfotransferasi (SULT), metiltransferasi (MT) e acetiltransferasi (NAT).

 

EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO = riduzione della biodisponibilità a causa dei processi metabolici ed escretori del fegato e enterici. Interessa soprattutto i farmaci assorbiti dal tratto GI, i quali prima di raggiungere il proprio sito d'azione vengono in parte inattivati o deviati da enzimi epatici ed enterici. Il fenomeno può avvenire anche con farmaci somministrati per via aerea, che vengono metabolizzati dal tessuto della mucosa nasale e del tessuto polmonare.

Sebbene una quota di farmaco sfugga al metabolismo di primo passaggio nel tratto GI e nel fegato, i passaggi successivi attraverso il fegato determinano un crescente metabolismo del farmaco fino a quando non viene eliminato. Così, farmaci che vengono scarsamente metabolizzati restano nell'organismo per periodi più lunghi e mostrano un'emivita di eliminazione molto più lunga rispetto ai farmaci che vengono metabolizzati rapidamente.

 

I CYP 450 costituiscono una superfamiglia di enzimi che contengono una molecola di eme.

Sono state identificate forme multiple (20-211 isoenzimi del Citocromo P450). Ogni P450 è codificato da

 uno specifico gene classificato in famiglie e sottofamiglie. Vengono indicati con la radice CYP seguita da

un numero che designa la famiglia, una lettera che identifica la sottofamiglia e un altro numero che

  contraddistingue l'isoforma.

  I CYP utilizzano l'ossigeno e H+ derivati dal NADPH per effettuare l'ossidazione dei loro substrati. Il

  risultato della biotrasformazione è un substrato ossidato e una molecola d'acqua come sottoprodotto.

  Si può riassumere l'azione in 4 fasi:

-  Il substrato esogeno (DRUG) reagisce con la forma ossidata del citocromo P450 (Fe3+)

- Il citocromo viene ridotto allo stato di Fe2+ accettando un elettrone messo a disposizione da NADPH citocromo P450 reduttasi

- Il complesso substrato-citocromo ridotto incorpora una molecola di ossigeno (O2)

- Si formano una molecola di H2O, il substrato idrossilato (OX-DRUG) e la forma ossidata del citocromo P450. (Nell'immagine c'è OXIDAZED DRUG)

 

       I CYP svolgono anche altre funzioni come: sintesi degli acidi biliari, sintesi e metabolismo ormoni, sintesi          

       trombossano e metabolismo degli acidi grassi.

       Il 55% dei farmaci è metabolizzato dall'enzima CYP3A.

 

 

        INTERAZIONI TRA FARMACI

        Modificazione qualitativa e/o quantitativa dell'azione di un farmaco causata dalla concomitante

        assunzione di altri farmaci. Le interazioni tra farmaci possono essere volute o indesiderate e solo poche              interazioni sono di sufficiente intensità da essere clinicamente importanti. Un'interazione risulta previdente solo quando il farmaco interagente entra a contatto con l'organismo per la prima volta o quando viene eliminato. Possono essere classificate in:

·       interazioni nell'assorbimento

·       interazioni nel legame alle proteine

·       interazioni nel metabolismo tra farmaci, evento particolarmente evidente con CYP epatici; esempio: statine e altri farmaci hanno interazione a carico del CYP3A4

·       interazioni nel legame al recettore

·       interazioni nell'attività terapeutica

L'interazione può essere:

·       additivo quando gli effetti combinati dei due farmaci equivalgono alla somma degli effetti di ciascuno somministrato da solo

·       sinergistico quando l'effetto combinato è superiore alla somma degli effetti di ciascun farmaco somministrato da solo

·       potenziamento descrive il manifestarsi di un effetto tossico di un farmaco in conseguenza della presenza di un altro farmaco

·       antagonismo che è l'interferenza di un farmaco verso un altro. Può essere: funzionale o fisiologico quando due composti producono azione opposta sullo stesso distretto fisiologico; chimico o di inattivazione quando avviene la neutralizzazione degli effetti di un farmaco; di disponibilità quando viene alterata la disponibilità di una sostanza; recettoriale che prevede la competizione per lo stesso sito di legame.

Le interazioni nei confronti degli enzimi metabolici possono essere:

·                             L’inibizione enzimatica in genere coinvolge la competizione di un altro farmaco per lo stesso sito di legame dell’enzima

·                   L’induzione enzimatica si verifica quando un farmaco è in grado di stimolare la sintesi proteica enzimatica, aumentando così la capacità di metabolizzazione dell’enzima

   

 

    TRASPORTATORI DI MEMBRANA

I trasportatori sono proteine di membrana presenti in tutti gli organismi e controllano l'influsso e efflusso di nutrienti, ioni, sostanze di rifiuto e farmaci. Le funzioni dei trasportatori possono essere facilitatorie (senza richiesta di energia) o di attivazione (necessitano di energia).I trasportatori importanti in farmacocinetica generalmente sono localizzati nell'epitelio intestinale, renale ed epatico, ma anche a livello della barriera emato-encefalica. Cooperano con gli enzimi che metabolizzano i farmaci per eliminare questi ultimi e i loro metaboliti (come MDR1 e CYP3A4).

Due superfamiglie principali giocano un ruolo cruciale nel trasportarto dei farmaci:

·         Le proteine ABC sono dei trasportatori attivi primari che si basano sull'idrolisi di ATP per pompare attivamente i loro substrati attraverso le membrane. Sono raggruppate in 7 sottoclassi in base all'omologia di sequenza. Mediano unicamente l'efflusso unidirezionale. Un trasportatore molto significativo di questa classe è la glicoproteina G o MDR1 o ABCB1, appartenente alla sottoclasse ABCB.

Presente in diversi tessuti e organismi, è distribuita soprattutto a livello di fegato, rene, intestino, ovaie, testicoli, placenta, barriera emato-encefalica dove svolge un ruolo protettivo nei confronti degli xenobiotici. MDR1 svolge un ruolo sinergico con CYP3A4, infatti alcune molecole di farmaco (dopo essere state assorbite dagli epatociti) vengono metabolizzate da CYP3A4, mentre le altre, sfuggite alla conversione metabolica, vengono eliminate dalle cellule grazie a MDR1. Uno dei substrati più studiati della glicoproteina P è la digossina, eliminata principalmente per via renale grazie all'azione di MDR1. Sono stadi condotti, infatti, studi su soggetti sani con inibitori di MDR1 e digossina come farmaco di prova, che dimostrarono una riduzione marcata dell'escrezione renale di digossina. Un altro trasportatore appartenente alla famiglia delle proteine ABC è il BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) che come MDR1 ha funzione importante nell'estrusione di sostanze.

·         I trasportatori del soluto o  SLC (solute carrier) sono proteine organizzate in 48 sottofamiglie, e mediano sia la captazione che l'efflusso dei farmaci. Ricordiamo tra le sottofamiglie la SLC:

- SLCO che comprende il trasportatore OATP, espresso nel fegato, ma anche in molti altri tessuti come la barriera emato-encefalica, l'epitelio ciliare, l'intestino, il tubulo distale, la placenta, il muscolo scheletrico dove capta  e estrude specialmente anioni. Questo trasportatore è necessario agli epatociti per captare dal circolo sanguigno sostanze, in particolare acidi biliari, bilirubina e farmaci, che verranno poi riversati nella bile mediante una proteina di estrusione come MRP2.

- SLC22 che comprende i due trasportatori OAT (captatore di anioni) e OCT (captatore di cationi).

 

       

    Escrezione dei farmaci

I farmaci sono eliminati dall’organismo immodificati (escrezione), o trasformati in metaboliti. Tutte le vie di eliminazione, ad eccezione dei polmoni, sono più facilitate con composti polari, rispetto alla sostanze liposolubili(che devono quindi essere trasformate in composti più polari).

o   Escrezione renale: i processi principali sono la filtrazione glomerulare, la secrezione tubulare attiva e il riassorbimento tubulare passivo (diffusione passiva). La quantità di farmaco che entra nel tubulo dipende dalla velocità di filtrazione globulare e dal legame dello stesso con le proteine plasmatiche (solo il farmaco non legato viene filtrato).

o   Escrezione con la bile e con le feci: esistono dei trasportatori sia a livello dell’epatocita (trasportano il farmaco nella bile e quindi nel tratto GI), sia a livello degli enterociti (mediano la secrezione diretta dei farmaci dalla circolazione sistemica verso il lume intestinale). I farmaci e metaboliti possono anche essere riassorbiti in senso inverso, dall’intestino verso l’organismo; questo ricircolo enteroepatico può prolungare significativamente la presenza di un farmaco e i suoi effetti nell’organismo.

o   Escrezione mediante altre vie: l’escrezione mediante sudore, saliva e lacrime non è importante quantitativamente; la presenza di farmaco nel latte materno può essere potenzialmente pericolosa per il neonato (latte più acido del plasma → concentrazioni maggiori di metaboliti basici).

 

POSOLOGIA

La concentrazione plasmatica di un farmaco costituisce la fonte sperimentale a disposizione e va vista come la risultante istantanea di eventi che riforniscono i tessuti di principio attivo (assorbimento – distribuzione) e di eventi che lo sottraggono all’organismo (metabolismo- escrezione).

Correlazione tra la concentrazione plasmatica del farmaco (curva concentrazione – tempo) e la risposta farmacologica

 

Definizione e ottimizzazione dei regimi posologici

Il farmaco mostra i suoi effetti con andamento temporale caratteristico. L'effetto del farmaco è correlato alla concentrazione di questo nel plasma (Cp). L'insorgenza dell'effetto è preceduto da un periodo di latenza, dopo il quale l'effetto aumenta fino a un massimo per poi decrescere. Se non viene somministrata un'altra dose, l'effetto scompare non appena il farmaco viene eliminato. L'intensità dell'effetto di un farmaco è correlata alla sua concentrazione che deve superare la Cmin efficace (MEC), mentre la durata dell'effetto riflette il periodo di tempo durante il quale il livello di farmaco è superiore alla Cmin efficace. Il MEC  sembra essere approssimativamente uguale alla C di farmaco che produce  circa la metà dell'effetto TERAPEUTICO (non dell'effetto massimo del farmaco sull'organismo che comprende gli effetti collaterali) possibile. Oltre alla Cmin efficace, esiste un altro paramentro: la Cmax; questi delimitano la “finestra terapeutica” , ovvero l'intervallo fra la concentrazione minima, al di sotto della quale il farmaco è clinicamente inefficace, ed la concentrazione massima al di sopra della quale compaiono effetti tossici. L'obiettivo terapeutico dovrebbe essere, quindi, quello di ottenere e mantenere concentrazioni che sono all'interno della finestra terapeutica. Un aumento della dose prolunga la durata d'azione del farmaco, ma con il rischio di incrementare la probabilità di effetti indesiderati.

 

 

 

Somministrazioni ripetute

•Quando si somministrano dosi ripetute di un farmaco ad intervalli che non permettono la completa eliminazione dello stesso dall’organismo si verifica un progressivo accumulo fino al raggiungimento di concentrazioni

medie stazionarie che fluttuano in un intervallo min/max.

•L’entità delle fluttuazioni nell’intervallo tra le dosi dipende principalmente dalla velocità di assorbimento, dal tempo di emivita e dall’intervallo di somministrazione.

Grafico:

D = dose farmaco

τ = intervallo tra le dosi

Cmax= concentrazione massima

Cmin=             concentrazione minima

 

 

 

 

Le dosi ripetute fanno aumentare la concentrazione del farmaco nel sangue e poi la mantengono costante (steady state) nel tempo. L'ideale sarebbe somministrare il farmaco ad ogni emivita. Nei casi in cui il farmaco da somministrare presenta alto I.T. si possono somministrare dosi molto più elevate rispetto a quelle necessarie per la terapia con un intervallo tra le dosi più lungo dell'emivita di eliminazione.

Quindi t_1/2 = τ.

 

 

 

 

Css= Steady state= DOSE * F/ Vd * K * τ

DOSE = dose di mantenimento (100 nell'esempio sopra)

F= Biodisponibilità

K= ln2/ t_1/2

 

 

Dose iniziale d'urto è una dose o una serie di dosi che possono essere somministrate all'inizio di una terapia con l'intento di raggiungere rapidamente la concentrazione desiderata

DL= DOSE/1- e^-kτ

La dose iniziale d'urto può servire sia: per comodità ad esempio quando il farmaco da somministrare presenta alto I.T. si possono somministrare dosi molto più elevate rispetto a quelle necessarie per la terapia con un intervallo tra le dosi più lungo dell'emivita di eliminazione; che per necessità, come nel caso della lidocaina. Questo è farmaco con emivita di 1 o 2 ore, è usato per le aritmie post-infarto, di conseguenza non ci si può permettere di aspettare 4-8 ore per raggiungere lo steady state, bensì useremo una dose d'urto maggiore.

 

 

 

PARAMETRI DELLA FARMACOCINETICA

 

L’emivita biologica di un farmaco (t_1/2) è il tempo necessario perché, a distribuzione completata,

la sua consentrazione plasmatica si riduca della metà. E' una caratteristica costante del farmaco.

 

Il Volume di distribuzione apparente è il V di fluidi biologici necessario a contenere il farmaco presente nell'organismo alla stessa concentrazione in cui si trova nel plasma. Se il Vd di un farmaco è elevato (superiore al V dell'acqua corporea 42L) vuol dire che uno o più tessuti accumulano il farmaco.

Vd= Q/C

Q è la quantità di farmaco nell'organismo, C è la concentrazione plasmatica del farmaco.

 

La clearance totale rappresenta la quota di Vd (volume di liquido) liberata dal farmaco nell’unità di tempo ad opera dell’organismo. Misura dell’eliminazione di un farmaco tramite processi di biotrasformazione o escrezione (Cl renale+Cl epatica). La Clt è una misura di eliminazione del farmaco più appropriata del t_1/2 perché tiene conto anche della distribuzione del principio attivo.

Altro parametro è la clearance d'organo:

Cld'organo= Q * (Cin – Cout)/ Cin

Clt= Vd*kel 

 

L'Area Sottessa alla Curva è un parametro fondamentale nel calcolo della biodisponibilità (F) del farmaco oltre che a costituire un mezzo di calcolo della Vd e Clt.

 

La Biodisponibilità Indica la velocità e la quantità di principio attivo che viene assorbito da una forma farmaceutica e raggiunge immodificata il circolo sistemico.

Per poter determinare il parametro F occorre sempre fare il confronto tra due somministrazioni separate dello stesso farmaco. Se si confrontano una forma IV e una OS dello stesso farmaco si può ricavare:

F = AUCOS/AUCIV = Biodisponibilità assoluta

Se si confrontano due formulazioni diverse:

 F = AUCa/AUCb = Biodisponibilità relativa

 

Forme farmaceutiche bioequivalenti: sono forme farmaceutiche che non differiscono in maniera significativa quanto a velocità e grado di assorbimento, quando sono somministrate alla stessa dose molare in condizioni sperimentali simili.

Se le forme farmaceutiche sono bioequivalenti e terapeuticamente equivalenti ne consegue che l’efficacia e la sicurezza clinica di queste forme farmaceutiche sono simili e possono essere usate indistintamente.

 

 

Ordini di cinetica

•Cinetica di ordine primo

–In una cinetica di primo ordine la frazione della dose che viene assorbita, distribuita o eliminata nell’unità di tempo è costante ed indipendente dalla dose somministrata (es dopo infusione)

•Cinetica di ordine zero

–In una cinetica di ordine zero la quantità assoluta di farmaco che viene assorbita, distribuita o eliminata nell’unità di tempo è costante ed indipendente dalla concentrazione di farmaco nel sistema (es durante infusione).