Farmacologia: Antitumorali 2

ANTAGONISIT DELL’ACIDO FOLICO

I composti appartenenti a questa classe interferiscono con il metabolismo dell’acido folico e quindi con la sua conversione in cofattori contenenti tetraidrofolato (FH₄). Questi cofattori forniscono gruppi metilici per la sintesi di precursori del DNA (timidilato e purine) e RNA. L’interferenza con la conversione dell’ac. Folico inibisce quindi la replicazione del DNA.

Gli antagonisti dell’acido folico hanno come bersaglio la diidrofolato riduttasi (da diidrofolato a tetrafolato) e la timidilato sintetasi (catalizzala reazione che porta al diidrofolato)

Un antagonista dell’ac. Folico è il Metotrexato: ha come bersaglio l’enzima diidrofolato riduttasi. La sua inibizione porta a una riduzione dei cofattori del tetraidrofolato, della sintesi di DNA, di RNA, di timidilati e di proteine.

La struttura del Metotrexato è molto simile a quella dell’ac. Folico,e la sua affinità per DHFR è circa mille volte quella del folato.

Acido Folico

L'azione citotossica della molecola è strettamente legata al ciclo cellulare e si esplica specificamente durante la sintesi del RNA e del DNA, cioè durante la fase S del ciclo delle cellule.

Il metotrexato penetra nelle cellule con trasporto attivo mediato dallo stesso carrier dei folati; nella cellula non viene trasformato in poliglutammato (1-4 residui di acido glutammico).

 Agisce mediante l’inibizione della reazione di riduzione da FH₂ (diidrofolato) a FH4 mediata dalla diidrofolato riduttasi (DHFR).

I suoi usi principali sono:

-          Psoriasi grave e invalidante

-          Artrite reumatoide refrattaria

-          Leucemia linfoblastica à buoni risultati soprattutto in caso di leucemia in età pediatrica determinando un miglioramento del quadro sintomatologico e una diminuzione della percentuale di pazienti che non ha riportato eventi a distanza di 10 anni dal trattamento. 

-          Corio carcinoma (tumore al trofoblasto della placenta) à guarigione nel 75% dei casi in stato avanzato, e nel 90% dei casi in stato precoce

-          Linfomi di Burkitt e non Hodgkin

-          Cancro alla mammella, alla testa, al collo, alle ovaie e alla vescica

Le cellule neoplastiche possono in alcuni casi sviluppare resistenza al trattamento farmacologico. La resistenza manifestata verso il metotrexato potrebbe essere spiegata con più meccanismi (Hill, 1986; Rang et al., 2008):
1) ridotta affinità del carrier, necessario per il trasporto attivo del farmaco all’interno delle cellule;
2) incremento della produzione di enzima diidrofolato reduttasi, probabilmente per aumentata sintesi del gene codificante;
3) sintesi di enzima deidrofolatoreduttasi meno sensibile al metotrexato
Per evitare lo sviluppo di resistenza naturale o acquisita è possibile somministrare il metotrexato in associazione ad altri farmaci antitumorali che abbiano un meccanismo d’azione differente.

Farmacocinetica: Dopo somministrazione per via orale metotrexato viene rapidamente assorbito dal tratto gastrointestinale se a dosi inferiori a 25 mg, mentre a dosi maggiori viene somministrato per via endovenosa.  La clearance plasmatica della molecola dopo il picco iniziale decresce secondo una curva ad andamento trifasico con una emivita della fase finale di 8-12 ore. Circa il 50% del farmaco somministrato si lega in maniera reversibile alle proteine plasmatiche, ed in particolare modo all'albumina; molti farmaci (salicilati, fenilbutazone, sulfamidici, l'acido para-amminobenzoico) competono per questo legame. Il 90% del farmaco assorbito viene escreto immodificato nelle urine entro 48 ore.

Tossicologia: I principali effetti avversi del metotrexato sono a carico del midollo osseo (mielosoppressione) e dell’epitelio intestinale. Questi effetti collaterali scompaiono di solito entro 2 settimane, ma si può osservare una prolungata depressione del midollo osseo in pazienti con funzionalità renale compromessa, in cui vi è quindi un’eliminazione ritardata del farmaco.

Seconda tossicità di rilievo causata da somministrazione cronica (come per la psoriasi e l’artrite reumatoide) è la cirrosi e fibrosi epatica. In tale caso la terapia deve essere interrotta.

Altri effetti avversi sono: anoressia, megacolon tossico, orticaria, sonnolenza, rash cutaneo, fibrosi polmonare, cefalea, disfunzione erettile, perdita della libido.

Gli anti acido folico di seconda generazione sono l’Edatrexato e il Tomudex. Il primo è trasportato dentro la cellula più efficacemente e viene poliglutammato, questo fa si che difficilmente permea la membrana e spiega il suo accumulo in alcuni organi (fegato) e l’aumento della sua potenza inibitoria.

Il secondo viene efficientemente poliglutammato ed è un inibitore più selettivo e più potente della timidilato sintasi.

ANALOGHI DELLA CAMPTOTECINA

La Camptotecina (capostipite della classe) è un potente agente citotossico isolata dalla Camptotheca Acuminata; inibisce la topoisomerasi 1. Nonostante gli sforzi, questa sostanza non viene usata in ambito clinico a causa di tossicità grave e imprevedibile, rappresentata principalmente da mielosoppressione e cistite emorragica.

Gli unici analoghi al momento approvati per uso clinico sono l’Irinotecan e il Topotecan, che presentano una comprovata attività contro cancro colo rettale, ovarico e polmonare a piccole cellule.

Dal punto di vista chimico, tutte le cellule hanno uno scheletro di 5 anelli condensati che include un anello lattonico labile.

Gli analoghi e la Camptotecina inibiscono le DNA topo isomerasi, ensimi nucleari che riducono la tensione torsionale del DNA superavvolto consentendone una maggiore plasticità e stabilità da permettere la replicazione, la riparazione e la trascrizione.

Le topoisomersi 1 si legano al DNA formando un complesso, rompono transitoriamente una sola delle catene del DNA, la ruotano attorno a quella integra e infine riuniscono le estremità interrotte.

Le camptotecine si legano al complesso DNA-topoisomerasi, normalmente transitorio, e lo stabilizzano. Così facendo, non viene inbita l’azione di “taglio” dell’enzima, ma solo quella di “richiusura”, portando all’accumulo di filamenti singoli rotti.

Queste lesioni sono reversibili e non tossiche per le cellule di per sé; tuttavia la collisione tra la forchetta replicativa e i frammenti rotti, può causare rottura irreversibile del doppio filamento di DNA, portando infine alla morte della cellula.

Quindi le camptotecine sono farmaci specifici per la fase S, in quanto per la citotossicità è necessaria un’attiva sintesi del DNA.

Irinotecan

A differenza del topotecan, l'irinotecan è un pro-farmaco. La sua attivazione avviene a livello epatico grazie alla trasformazione operata dall'enzima carbossiesterasi in SN-38, anche se solo una piccola frazione di quella iniettata in endovena viene convertita in forma attiva.

L'irinotecano in associazione con fluorouracile e leucovorin rappresenta il trattamento di prima linea per il cancro del colon-retto. Altre indicazioni sono il carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Farmacocinetica: possiede un’emivita di 11.5 ore, molto più lunga del topotecan e ha una farmacocinetica lineare alle dosi utilizzate in pazienti oncologici (alte dosi del composto in forma attiva sonno presenti nel plasma).  L'irinotecan e SN-38 vengono poi metabolizzati principalmente metabolizzati dal fegato, dal CYP3A4, e vengono eliminati dalla bile. La posologia prevede 125 mg per infusione di 90 minuti una volta a settimana per 4 settimane su 6 e 350 mg ogni 3 settimane.

Tossicologia: La tossicità dose limitante è rappresentata dalla diarrea ritardata, con o senza neutropenia. La seconda tossicità più comune è la mielosoppressione con grave neutropenia (20-50%) soprattutto nei pazienti trattati ogni 3 settimane (minor incidenza nei soggetti trattati settimanalmente). La neutropenia associata a febbre si osserva nel 3% dei pazienti e può essere letale.