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Farmacologia: farmacogenetica/genomica

FARMACOGENETICA

Scienza che studia il ruolo dell’ereditarietà nella risposta individuale al farmaco,e i polimorfismi dei singoli geni coinvolti nel metabolismo di un farmaco. Analizza le differenze individuali in termini di risposta al farmaco. Obiettivi finali di uno studio di farmacogenetica: Personalizzare la terapia del paziente in cura; Aumentare l’efficacia del farmaco; Ridurre la possibilità di comparsa di effetti collaterali. 
Un polimorfismo e’ una variazione della sequenza del DNA che avviene con una elevata frequenza (ogni 300-500 bp), ha un'incidenza nella popolazione dell'1% o maggiore. In alcuni casi puo’ determinare una variabile fenotipica (es. colore degli occhi).
Le varianti geniche più comuni sono i polimorfismi caratterizzati da sostituzioni di singoli nucleotidi (SNP). La sostituzione nucleotidica, che modifica il codone amminoacidico, può alterare la struttura, la stabilità e l'affinità verso il substrato della proteina. Il secondo tipo principale di polimorfismo sono le indel (inserzioni/delezioni di basi).
Quando un polimorfismo interessa la sequenza codificante un citocromo, può causare una risposta farmacologica inaspettata: inefficacia terapeutica, interazioni farmacocinetiche, tossicità. Le principali conseguenze farmacocinetiche e cliniche del polimorfismo genetico sono:
·                     metabolizzatori lenti che causano: una diminuita inattivazione del farmaco (esagerata risposta), un accumulo del farmaco (tossicità), una ridotta formazione di metaboliti attivi (inefficacia terapeutica) nel caso dei profarmaci
·                     metabolizzatori rapidi che in caso di somministrazione di farmaci provocano interazioni farmacocinetiche
·                     metabolizzatori ultrarapidi che possono causare: aumentata inattivazione (inefficacia terapeutica) e aumentata formazione di metaboliti attivi (tossicità)
Le principali isoforme polimorfiche sono:
·                     Il CYP2C9 è l’’isoenzima più rappresentato d ella sottofamiglia del CYP2C ed in particolare costituisce circa il 15 % degli isoenzimi del CYP450 a livello epatico. Esso catalizza l’’idrossilazione dell’S-enantiomero del farmaco anticoagulante warfarina, farmacologicamente più potente dell’enantiomero R, , con formazione di metaboliti inattivi. Responsabile anche del metabolismo delle statine. L’inibizione di tale isoforma può pertanto portare a conseguenze clinicamente importanti.
·                     Il CYP2C19 costituisce circa il 4 % degli isoenzimi del CYP450 a livello epatico. E’ stato evidenziato che circa il 3-5 % dei Caucasici e l’8 %-23 % degli Orientali è privo di tale isoenzima in seguito ad una mutazione genetica. Il CYP2C19 catalizza il metabolismo di clopidogrel, degli antidepressivi imipramina, amitriptilina, clomipramina, citalopram e moclobemide, così come quello del diazepam, del desmetildiazepam, dell’omeprazolo, del proguanil, e della mefenitoina. L’attività dell’enzima sembra essere sensibile all’età.
·                     Il CYP2D6 è uno dei più importanti isoenzimi coinvolti nel metabolismo ossidativo dei farmaci e sebbene sia quantitativamente uno dei meno rappresentati (< 5 % del totale), catalizza l’ossidazione di più di 30 farmaci (antidepressivi triciclici, neurolettici, antiaritmici, beta-bloccanti, antitussivi). Il CYP2D6 è presente in concentrazioni minori, oltre che a livello epatico, anche nel cervello dove riveste particolare importanza per l’elevata affinità dimostrata verso composti quali la cocaina ed altri stimolanti centrali.


FARMACOGENOMICA
Scienza che studia l’intero genoma individuale, identifica i profili genetici individuali di ogni singolo paziente al fine di:
1.Identificare nuovi geni bersaglio per terapie innovative
2.Prevedere la risposta ai principi attivi somministrati
3.Personalizzare la terapia del paziente in cura


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