Tecniche 1: Preformulazione

PREFORMULAZIONE

Durante la preformulazione valuto accuratamente le caratteristiche chimico fisiche delle mie materie prime. In particolare, per i solidi, si valutano la solubilità, le caratteristiche dello stato solido (Abito cristallino e struttura interna, che può essere cristallina o amorfa), nonché altre caratteristiche chimico fisiche quali punto di fusione, temperatura di ebollizione.

Solubilità

Un farmaco solido preso oralmente, prima di venire assorbito, è necessario che si sciolga nel tratto gastro intestinale, quindi si valuta la solubilità in acqua nell’intervallo fisiologico di pH, 1-7,5. Per eseguire questa prova una sospensione del farmaco viene posta in una beuta tappata, sottoposta ad agitazione magnetica, a temperatura costante, fino a costante concentrazione di farmaco in presenza di corpo di fondo.

La solubilità approssimata appare in farmacopea, come mL di solvente richiesti per sciogliere 1 g di soluto.

Si deve tenere presente che la temperatura varia la solubilità, generalmente aumentando la temperatura, essendo il processo di soluzione endotermico, aumenta la solubilità. 

Il profilo solubilità-pH si ottine mettendo in grafico la solubilità in funzione del pH, avrò curve caratteristiche a seconda della natura acida, anfotera o basica del composto. Un farmaco anfotero sarà solubile a pH bassi, in cui avrò la forma cationica, poco solubile al punto isoelettrico, solubile a pH elevati, dove avrò la forma anionica.

In generale non si hanno problemi di solubilità se questa supera i 10mg/mL, altrimenti si dovrà ricorrere a particolari metodi per modificare la solubilità.

1.       una forma salina, specie se avessi una capsula o una compressa. 

2.       complessazione, cioè legare il soluto a un legante. Esempio l’inclusione del PA nelle ciclodestrine, molecole che hanno una cavità al loro interno di natura apolare, in cui possono essere incluse parti lipofile delle molecole o molecole lipofile stesse.

3.       Tensioattivi, che abbassano la tensione superficiale, aumentando la bagnabilità, quando raggiungo la concentrazione micellare critica, CMC, si formano micelle che inglobano il PA.

4.       Modificazioni fisiche, in particolare si varia la granulometria.

5.       Polimorfismi

6.       Aggiunta di un cosolvente, in modo da migliorare la solubilità, glicole propilenico ad esempio.

Caratteristiche stato solido

Lo stato solido è disposto ordinatamente, secondo una disposizione periodica, le proprietà fisiche derivanti dei cristalli dipendono da questa struttura ordinata. Il motivo tridimensionale ed omogeneo su cui si basano i solidi cristallini è il reticolo cristallino, formato dalla traslazione nelle tre dimensioni dello spazio di una cella elementare, l’unità strutturale di base, definita da 3 vettori, a b c, e da tre angoli.

I cristalli di una stessa sostanza, pur derivando da un’unica cella elementare, possono disporsi secondo habiti cristallini diversi; ad esempio un cristallo avente cella elementare cubica, può presentarsi in un habitus tabulare o prismatico, a seconda delle condizioni di cristallizzazione. I cristalli derivanti hanno cella elementare identica, stessa struttura e formula chimica, ma potrebbero avere velocità diverse di dissoluzione e, quindi, diversa biodisponibilità.

Molti farmaci possono cristallizzare in modi diversi, dando origine a più celle elementari ed ad altrettante strutture cristalline, denominate polimorfi. Frequente nei sulfamidici. In una famiglia di polimorfi ovviamente esiste una forma più stabile delle altre, mentre tutte le altre sono metastabili e tenderanno a interconvertirsi nella forma più stabile, va detto che una forma metastabile di norma è più solubile della forma stabile.. La relazione di stabilità tra due polimorfi, cioè polimorfismo enantiotropico o monotropico, si vede con la DSC.

Quando il farmaco è bene assorbito dall’organismo non si hanno particolari problemi con il polimorfismo, che invece sono rilevanti quando non è ben assorbito, dunque la solubilità è particolarmente importante. Si potrebbe infatti ricorrere alla forma metastabile, che essendo più solubile, migliora il profilo dell’assorbimento. Naturalmente sussiste il problema della conversione della forma metastabile in quella stabile, da tenere in considerazione.

Importante quindi verificare la forma stabile a temperatura ambiente e le eventuali transizioni solido-solido a temperatura di processo.

Alcuni solventi per la ricristallizzazione del farmaco potrebbero ricristallizzare insieme al PA, formando dei solvati, che si definiscono idrati se il solvente è l’acqua. Queste sostanze, definite pseudo polimorfe, potrebbero essere scambiate per veri e propri polimorfismi.