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Chimica Farmaceutica 1: antivirali 1

Farmaci antivirali (Riassunti Slides)
Introduzione
Una buona terapia antivirale non si basa sulla chemioterapia, ovvero sull’assunzione dei farmaci conseguente la scoperta di un virus, infatti le caratteristiche biologiche del virus, il parassitismo tra cellule e virioni non sempre sono efficaci per sconfiggere l’invasore. Una buona terapia antivirale si basa sui vaccini.
Bisognerebbe agire su target specifici, quali enzimi virus specifici, esempio la neuraminidasi, la RNA pol e la DNA pol, tipici delle particelle virali.

Il virione prima deve penetrare la cellula. qui può essere bersaglio di vaccini, o anticorpi.
Poi segue la fase di assorbimento e penetrazione, dove nessun farmaco è attivo.
Un volta all’interno della cellula il virione si deve svestire, rimuovendo il mantello proteico che lo circonda, qui è bersaglio dell’amantadina.
Successivamente si replica, sulla replicazione influiscono la maggior parte degli antivirali.
Si assiste poi alla fase di produzione ed assemblaggio dei nuovi virioni, pochi farmaci sono attivi in questa fase. Infine si ha la liberazione delle nuove particelle virali, qui nessun farmaco è attivo.

Ogni antivirale è caratterizzato da una spettro d’azione, ma non possono essere utilizzati ampiamente perché possiedono una tossicità non irrilevante.

1.       Agenti coinvolti nell’inibizione dello svestimento (primi stadi replicazione virale)

AMINOADAMANTANI
Amantadina: è un’amina triciclica simmetrica, non inattiva il virus, ma ne impedisce la penetrazione, la perdita del rivestimento virale, particolarmente efficace contro una proteina virale, M2, del virus dell’influenza, quindi se somministrata nelle prime 48 ore è efficace contro le malattie del tratto respiratorio. Si pensa che agisca anche sull’assemblaggio dei virus.
Eliminazione prettamente renale, dunque si richiedono aggiustamenti della dose in base alla funzionalità renale (es:anziani).
Gli effetti collaterali comuni sono disturbi GI, ma anche a livello del SNC, esempio depressione, nervosismo, psicosi. Inoltre ipotensione ortostatica e collasso cardiocircolatorio sono stati riscontrati.
Struttura attività: la sostituzione del gruppo aminico, con un ossidrile, un tiolo, un alogeno o un ciano gruppo comporta perdita di attività. Invece gli N-alchil e N,N-alchil sono molto più attivi. (es:Rimantadina dalle 4 alle 10 volte più attiva dell’amantadina)
La tromantadina ha più sostituzioni, è attiva contro Herpes Virus. Agisce in tutti i processi in cui sono coinvolte delle membrane, sia svestimento che assemblaggio.
Il sistema triciclico non sembra essenziale per l’effetto antivirale,infatti biciclottilamina e ottilamina hanno un sistema diverso dal triciclico, quanto invece fondamentale il gruppo amminico, sostituito e non.

2.       Farmaci che influenzano la trasduzione ribosomiale

TIOSEMICARBAZONI (NH2CSNHN-)

Possiedono attività perché si pensa siano in grado di legare ioni metallici, usati come cofattori in alcune reazioni enzimatiche.
Il metisazone lega il rame e interferisce con la traduzione ribosomica del RNA. RNA produce delle proteine errate, che non sono in grado di svolgere appieno il loro compito.
Aumenta le quantità di DNA virale, ma le cellule non subiscono danneggiamenti.
Attivo contro poxvirus, vaiolo umano e bovino, rinovirus e virus dell’influenza.
Il tiosemicarbazone della 2.acetilpiridina può essere usato contro l’HSV, potenzia l’aciclovir.
Struttura attività: questa classe di composti deve la sua attività al gruppo tiosemicarbazonico.


FOSFONATI

Sono acido fosfonacetico e fosfonoformico, inibitori della sintesi di DNA virale, inibiscono infatti la DNA polimerasi virale del citomegalovirus e dell’HSV, con una selettività di molto più alta a quella della DNA pol cellulare.

Sono infatti analoghi del pirofosfato, inibendo l’enzima, non  interagendo con il DNA. PFA somministrato nei liposomi, per migliorarne la farmacocinetica.
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