Farmacologia: Ipertensione 4

FARMACI

Prima generazione: β-bloccanti non selettivi

u Propranololo → Interagisce sia con β1 che con β2, senza possedere un'attività simpaticomimetica intrinseca. Possiede una breve emivita plasmatica (circa 4 ore), ma il suo effetto ipertensivo si estende nel tempo, in modo tale da consentirne, in alcuni pazienti, la somministrazione 2 volte al giorno. Possiede un ampio volume di distribuzione e penetra facilmente nel SNC. La clearance epatica subisce notevoli variazioni individuali, questo è il motivo per cui esiste un ampio spettro delle possibili dosi da usare. Viene quasi completamente assorbito in seguito a somministrazione orale, e una notevole quantità del farmaco risulta metabolizzata dal fegato durante il suo primo passaggio nel circolo portale (effetto di primo passaggio).  Per esempio, può essere necessario aumentare la dose progressivamente per diminuire il grado di estrazione epatica, e quindi per aumentarne la biodisponibilità. Il polimorfismo al CYP2D6 può essere responsabile delle differenti clearance.

u Timololo → E' un farmaco non selettivo, senza attività simpaticomimetica intrinseca. Viene ben assorbito nel tratto GI, e viene metabolizzato dal fegato ad opera di CYP2D6 con effetto di primo passaggio. Ha un'emivita di circa 4 ore.

u Nadololo → è un'antagonista a lunga durata con emivita di circa 20 ore privo di attività simpaticomimetica intrinseca. La sua emivita permette la somministrazione orale (molto solubile in acqua e parzialmente assorbito a livello intestinale) del farmaco una volta al giorno (generalmente). Ha una biodisponibilità pari al 35 % circa, e la variabilità è inferiore rispetto al propanololo. Non gode di un'estrema lipofilia rispetto agli altri β-bloccanti. Subisce solo uno scarso metabolismo ed è escreto in gran parte immodificato nelle urine.

u Pindololo → E' un antagonista non selettivo con attività simpaticomimetica intrinseca quindi blocca l'aumento della gittata e della frequenza cardiaca in caso di esercizio fisico, mentre a riposo causa solo una parziale riduzione della pressione e della frequenza cardiaca. Quindi, in alcuni casi di pazienti scompensati o tendenti alla bradicardia può essere preferito rispetto agli antagonisti. Possiede un'emivita di circa 4 ore e una biodisponibilità relativamente elevata, infatti, le variazioni plasmatiche soggettive osservate dopo somministrazione orale  sono minimizzate. Il 50% circa del farmaco viene metabolizzato nel fegato.

Seconda generazione: β-bloccanti β1 selettivi

u  Atenololo → E' un antagonista β1 selettivo privo di attività simpaticomimetica intrinseca. Non viene assorbito completamente, ma gran parte della dose assorbita raggiunge il circolo sistemico. Ha un'emivita di circa 6-9 ore, maggiore di quella del Metoprololo e il dosaggio deve essere aggiustato in caso di insufficienza renale (il farmaco si accumula).

u Metoprololo → Farmaco selettivo privo di attività simpaticomimetica intrinseca. Viene quasi completamente assorbito dopo somministrazione orale, ma la sua biodisponibilità è relativamente bassa dato il metabolismo di primo passaggio. Le concentrazioni ematiche variano molto a causa di differenze genetiche, per esempio a carico del CYP2D6, enzima responsabile del suo metabolismo. Ha un'emivita di 3-4 ore ma può aumentare fino a 7-8 ore nei metabolizzatori CYP2D6 lenti, i quali sono anche più soggetti agli effetti collaterali. Viene assunto solitamente 2 volte al giorno (dose iniziale di circa 100 mg) anche se il farmaco risulta efficace, in alcuni casi, con una sola somministrazione giornaliera (tenere sotto controllo la PA nell'arco delle 24 ore). Il dosaggio può essere aumentato a intervalli settimanali, finchè non viene raggiunto il valore pressorio ottimale.

u Esmololo → E' un farmaco selettico con azione farmacologica a rapida insorgenza e durata d'azione molto breve. Presenta una minima attività simpaticomimetica intrinseca. Per via della sua cinetica (gli effetti insorgono entro 6-10 min e diminuiscono entro 20 minuti dalla fine dell'infusione) viene somministrato quando si vuole ottenere un effetto di breve durata,in interventi, in casi d'emergenza in pazienti nei quali bradicardia, insufficienza cardiaca o ipotensione possono richiedere una rapida sospensione del farmaco. Ha un'emivita di circa 8 minuti e viene somministrato attraverso iniezione endovenosa lenta. Poichè viene usato in situazioni di emergenza, si somministra una dose d'attacco seguita da un'infusione continua di farmaco. Se entro 5 minuti non si osserva una risposta terapeutica adeguata, si ripete l'operazione. Può esercitare drastici effetti ipotensivi in soggetti normali, viene, quindi, sconsigliato l'uso per pazienti bradicardici e in quelli con insufficienza cardiaca.

Terza generazione: β-bloccanti con azioni aggiuntive

Possono per esempio bloccare i recettori α2, stimolare i recettori β2, aumentare la produzione di NO.

u Betaxololo → E' un antagonista selettivo dei β1 con lieve attività di stabilizzazione della membrana. E' ben assorbito, con elevata biodisponibilità e con emivita di eliminazione pari a 14-22 ore.

u Celiprololo → Possiede un debole effetto vasodilatatore e broncodilatatore a causa della parziale attività β2-agonista selettiva. E' un antagonista del recettore α2, promuove la produzione di NO. La biodisponibilità dopo somministrazione orale varia dal 30 al 70% e il picco sanguigno è osservabile dopo 2-4 ore. Il farmaco è metabolizzato in minima parte e viene per lo più escreto immodificato nelle urine e nelle feci. Non è sottoposto a metabolismo di primo passaggio e la principale via di escrezione è quella renale.

u Nebivololo → Antagonista selettivo per il recettore β1 con attività vasodilatatrice mediata dal NO endoteliale. Ha effetti favorevoli sul metabolismo dei lipidi e dei carboidrati. Viene somministrato come racemo contenente parti uguali dell'isomero D, componente attivo β-bloccante, e dell'isomero L che è responsabile dell'aumentata produzione di NO. Il metabolismo avviene attraverso il CYP2D6 e eventuali polimorfismi influenzano la biodisponibilità e la durata d'azione.