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Farmacologia: Ipertensione 6

FARMACI CHE ATTIVANO I CANALI DEL K+
Questi farmaci agiscono direttamente sulla muscolatura liscia delle arteriole, ma non delle venule. Sono farmaci ipotensivi molto potenti, ma con notevoli effetti collaterali.
Attivano i canali del K+ modulati dall'ATP, consentendone l'apertura e la fuoriuscita di K+; quindi le fibrocellule muscolari assumono un valore di potenziale di membrana prossimo a quello di equilibrio del potassio. Ciò determina una iperpolarizzazione della membrana con conseguente  rilassamento della muscolatura liscia. Questa classe di farmaci determina:
- Riduzione delle resistenze vascolari nei distretti mesenterico, cutaneo, muscolare scheletrico e cardiaco;
- Stimolazione simpatica riflessa con tachicardia e inotropismo positivo. Ciò aumenta la gittata cardiaca.
- Riduzione della pressione di perfusione renale e stimolazione del sistema RAAS, con aumento della ritenzione idrosalina.
Esempi di farmaci sono: il Diazonio che viene utilizzato per il trattamento delle emergenze ipertensive, e può causaere, oltre ai tipici effetti collaterali sopra descritti, una iperglicemia; il Minoxidil, un farmaco usato in caso di ipertensione arteriosa refrattaria. Il minoxidil non è attivo in vitro, deve infatti essere attivato da parte della sulfotransferasi epatica (minoxidil N-O solfato); il metabolita attivo determina rilassamento della muscolatura liscia vasale.
 E' ben assorbito dal tratto GI, viene, infatti somministrato per via orale. Solo il 20% del farmaco assorbito viene escreto immodificato nelle urine, e la principale via di eliminazione è la glucuronazione a livello epatico. L'emivita plasmatica è di circa 4 ore, mentre gli effetti farmacologici perdurano fino a 24 ore o più. Oltre ai tipici effetti collaterali sopra descritti, può provocare ipetricosi o irsutismo. Non deve essere utilizzato in monoterapia, ma in associazione con un diuretico e con un simpaticolitico (β-bloccante) per controllarne gli effetti cardiovascolari riflessi.



FARMACI DONATORI DI NO
Il monossido d'azoto è prodotto normalmente dalle cellule endoteliali mediante la NO sintasi (NOS). Da queste diffonde verso le cellule muscolari dove provoca vasodilatazione. Qui, infatti, attiva la guanilato ciclasi con produzione di cGMP. Quest'ultimo attiva diverse chinasi , fosfodiesterasi e alcuni canali di membrana che hanno lo scopo di modulare negativamente la concentrazione del Ca2+ intracellulare. Il calo del Ca2+ porta all'inibizione della contrazione del muscolo liscio, e quindi a vasodilatazione. I nitrati riducono il precarico (ritorno venoso) e quindi rendono la contrazione del cuore più facile.

I farmaci non stimolano la NOS endoteliare, ma donano il monossido d'azoto direttamente a livello delle cellule muscolari.  Esempi sono: il Nitroprussiato sodico, un farmaco che agisce su arteriole e venule, e viene usato nelle emergenze ipertensive, infatti l'effetto ipotensivo compare in 2 minuti e scompare nel giro di 3. Si usa anche durante le operazioni per ottenere ipotensione e ridurre il sanguinamento. Viene somministrato per infusione endovenosa continua e determina solo un modesto aumento della frequenza cardiaca. Nelle cellule muscolari lisce il metabolismo inizia con la sua riduzione, seguita dal rilascio di cianuro e NO. Il cianuro viene poi metabolizzato a livello epatico e eliminato nelle urine. 
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