Farmacologia: Farmaci anti RAAS

FARMACI ANTI RAAS

1-      Antagonisti β adrenergici

2-      Inibitori renina

3-      ACE-Inibitori

4-      Antagonisti recettore AT1 (ARBs o Sartani)

5-      Antagonisti Aldosterone

1 ANTAGONISTI Β ADRENERGICI

Inibiscono il rilascio di renina e tutta la cascata che ne consegue, agendo sui recettori β₁ renali.

2 INIBITORI DELLA RENINA

Gli inibitori diretti della renina (DRI) sono una classe di farmaci che inibiscono il RAAS all’origine. L’Aliskiren è l’unico DRI di cui sia stato approvato l’utilizzo clinico.

E’ una molecola a basso peso molecolare, non peptidica, potente inibitore competitivo della renina. Si lega al sito attivo della renina e blocca la conversione dell’angiotensinogeno in ATI; possiede, infatti un’affinità più elevata dell’AGT per il sito della renina. Riduce anche l’espressione del recettore della prorenina.

Riduce la PA in maniera dose-dipendente, riduce l’attività della renina (PRA), l’ATI e l’ATII, ma aumenta la concentrazione plasmatica di renina (PRC) a causa della perdita del feedback negativo operato da ATII.

L’aliskiren è efficace quanto un ACE-inibitore (ramipril) o quanto un antagonista dei recettori di ATII (losartan, valsartan..) nel diminuire la pressione in pazienti con ipertensione da media a moderata. Il suo effetto, però, è anche additivo; l’abbinamento con ramipril, valsartan o idroclorotiazide induce ulteriori diminuizioni di pressione sistolica e diastolica, maggiori di quelle indotte da ciascun farmaco assunto in monoterapia. L'Aliskiren, infatti neutralizza l'aumento della PRA che normalmente si verifica con : ACE-inibitori, sartani e diuretici.

Questi effetti antipertensivi sono mediati dal legame del farmaco con il sito attivo della renina, ma l’Aliskiren è in grado anche di interferire con l’espressione del recettore della prorenina.

Il recettore della (pro)renina (PRR) lega la prorenina e la renina con elevata affinità e specificità. Il suo gene viene denminato ATP6ap2, e una sua mutazione può causare ritardo mentale ed epilessia.  Il legame con la prorenina ne causa l’attivazione, quello con la renina  causa un aumento della sua attività di 4-5 volte. Questi legami, però, provocano anche eventi indipendenti dalla conversione dell’angiotensinogeno, ovvero mettono in atto una cascata di eventi di trasmissione intracellulari mediati dal recettore, che attiverà: ERK1/2, tirosinchinasi, e TGF-β. Queste vie di segnalazione regolano, ad esempio, fattori di crescita, fibronectina, collagene, filamenti di actina; contribuiscono, infatti alla fibrosi, alla nefrosi e al danno d’organo.

Proprio per la capacità dell’Aliskiren di legarsi al PRR, sono stati condotti studi sulla sua efficacia nel danno d’organo:

-          Studio Allay à Aliskiren diminuisce la massa ventricolare sinistra in caso di ipertrofia ventricolare sinistra (considerata indice di danno d’organo)

-          Studio Avoid  à Aliskiren è renoprotettivo in pazienti con ipertensione, proteinuria e diabete di tipo 2. I pazienti venivano trattati per 3 mesi con losartan per 3 mesi prima dell’aggiunta di Aliskiren. Al termine del trattamento i pazienti presentavano una diminuzione dell’escrezione di proteine. Gli effetti renoprotettivi erano indipendenti da quelli di diminuizione della pressione.

-          Studio Altitude à Questo studio era stato condotto per valutare l’effetto potenziale del farmaco nel ridurre il rischio cardiovascolare e gli eventi renali. E’ un trial di fase III disegnato per analizzare l’efficacia e la sicurezza di aliskiren quale terapia aggiuntiva a quella standard con ACE inibitori o sartani. L’end point principale dello studio era composito e considerava cinque categorie di eventi cardiovascolari e due di tipo renale.  Lo studio ha arruolato 8.606 pazienti con diabete di tipo 2 e cardiopatici oppure con insufficienza renale. Al basale la  pressione arteriosa era ben controllata. Lo studio era stato interrotto prematuramente lo scorso dicembre in quanto i pazienti trattati con il medicinale non avevano beneficiato dell’aggiunta del farmaco alla terapia antipertensiva standard. Inoltre, era stata anche osservata un’incidenza più elevata di eventi avversi nei pazienti trattati con aliskiren, in particolare lo stroke. Lo scorso aprile, dopo aver esaminato i dati preliminari dello studio ALTITUDE, anche l’Fda aveva aggiornato le indicazioni di aliskiren che adesso comprendono l’inserimento della controindicazione dell’uso del farmaco nei pazienti diabetici in combinazione con ACE inibitori o sartani (ARB).

Farmacocinetica:  L’Aliskiren ha una bassa biodisponibilità orale, pari circa 2.6%. Ha una lunga emivita (34-41 ore), che fa si che i suoi effetti permangano per diversi giorni (anche settimane) dopo l’interruzione della terapia. E’ un substrato della P-glicoproteina e della OATP2B1.

Il legame alle proteine plasmatiche è del 47-51% (11% emazie), ed è indipendente dalla concentrazione. 1,4% circa della dose orale viene metabolizzata (via CYP 3A4), la possibilità di interazioni farmacologiche è bassa. 

Eliminato principalmente nelle feci come farmaco immodificato. Lo 0,6% della dose si ritrova nelle urine.

Tossicità: E’ un farmaco ben tollerato e gli effetti collaterali sono di lieve entità: diarrea, dolore addominale, dispepsia, reflusso gastroesofageo, mal di testa, vertigini, lombalgia, infezioni alla vie aeree, tosse. Gli effetti più “invasivi” includono rash cutaneo, ipotensione, calcoli renali e gotta.