Anticoagulanti

ANTICOAGULANTI

I meccanismi anticoagulanti sono di natura endogena, oppure mediati da farmaci.

La trombosi è impedita mediante l'NO, la prostaciclina PGI2 (sintetizzati dalle cellule endoteliali), l'Antitrombina, il TFPI, la proteina C e la proteina S. L'antitrombina è una proteina plasmatica membro degli inibitori delle proteasi, che inibisce fattori coagulativi IIa, IXa, Xa, XIa, e XIIa. Le proteine C e S attenuano la cascata coagulativa attraverso la proteolisi dei fattori Va e VIIIa; un'assenza di una delle due proteine è associata a un aumento del rischio di formazione di trombi patologici.

L'inibitore della via del fattore tissutale (TFPI) si trova nella frazione lipoproteica del plasma e regola la generazione di trombina, inibendo il fattore tissutale legato al VIIa.

I farmaci si dividono in:

- DIRETTI

attivi su alcuni fattori preformati della coagulazione

attivi in vitro

azione rapida ma breve

azione antagonizzabile

- INDIRETTI

inibiscono attivazione di alcuni fattori della coagulazione

inattivi in vitro

azione tardiva e duratura

azione non antagonizzabile (?)

u EPARINA E DERIVATI

L'Eparina è un glicosamminoglicano che si trova nei mastociti. Viene comunemente estratta dalla mucosa intestinale suina, ricca di mastociti. E' un inibitore indiretto della trombina.

In seguito a degli esperimenti, è stato dimostrato che, maggiore è la concentrazione di eparina nel campione, minore sarà l'attività residua del fattore Xa che viene misurata.

I derivati di eparina di uso comune comprendono le preparazioni di eparina a basso peso molecolare (low molecular weight heparin LMWH) e il fondaparinux. Quest'ultimo (a differenza dei primi due che sono dei derivati biologici da tessuti animali) è un pentasaccaride sintetico analogo di una sequenza pentasaccaridica naturale, ritrovata nell'eparina, che media l'interazione con l'antitrombina.

L'eparina, le LMWH e il fondaparinux non hanno attività anticoagulante intrinseca, bensì si legano all'antitrombina accelerando la velocità con cui essa inibisce vari fattori coagulativi. L'antitrombina inibisce i fattori coagulativi mediante un processo sucida, ovvero questi entrano nel suo sito attivo e vi restano imprigionati.

L'eparina mediante il suo sito di legame specifico (sequenza pentasaccaridica) per l'antitrombina induce una modificazione conformazionale dell'antitrombina che rende il suo sito reattivo più accessibile alle proteasi.

Questa modificazione aumenta il tasso di inibizione del fattore Xa (conversione da protrombina a trombina) di almeno due ordini di grandezza, ma non ha effetto sulla velocità di inibizione della trombina (fattore IIa). Per aumentare l'inibizione della trombina (da parte dell'antitrombina) c'è bisogno di molecole di eparina lunghe almeno 18 unità monosaccaridiche (HMW high molecular weight).

Le eparine di questa lunghezza riescono ad accellerare l'azione dell'antitrombina sia nei riguardi del fattore Xa sia nei riguardi del IIa. In compenso, l'inibizione del fattore Xa sarà meno potente rispetto a quella mediata dalle eparine più corte (efficaci solo sul Xa).

Le LMWH sono per il 25-50% molecole con più di 17 unità saccaridiche (sono in grado di legare simultaneamente trombina ed antitrombina) e per il 50-75% molecole con una catena saccaridica di dimensioni minori, quindi in grado di legare simultaneamente trombina ed antitrombina; Il fondaparinux, composto da solo 5 unità saccaridiche, può solamente legare l’antitrombina e attivarla, perciò possiede solo un’attività anti-fattore Xa (molto potente).

Gli agenti anticoagulanti possono promuovere l’inibizione da parte dell’antitrombina del fattore Xa e della trombina solo quando questi sono liberi e non legati alla fibrina.

La conseguenza dell’azione dell’eparina è un allungamento dell’aPTT (tempo di tromboplastina - fattore III- parziale) e del tempo di trombina, ossia il tempo necessario affinché il plasma coaguli dopo l’aggiunta di trombina esogena. Se l' aPTT è basso indica una minor capacità del sangue di coagulare, quindi un'efficace terapia antitrombotica.

Le eparine stimolano la lipoproteinlipasi (LPL), la quale degrada i TG; si può verificare dislipidemia nel paziente quando si interrompe il trattamento con eparina.

Il fattore piastrinico 4, liberato dagli α-granuli durante l'aggregazione piastrinica, blocca il legame dell’antitrombina all'eparina o eparan solfato e può favorire la formazione di coaguli locali nel sito di emostasi.

Le indicazioni cliniche dell'eparine sono: la sindrome coronarica acuta, embolia polmonare, fibrillazione atriale, occlusione causato nel catetere, trombosi venosa. Le eparine a basso peso molecolare e il fondaparinux non richiedono un monitoraggio routinario di laboratorio, di conseguenza possono essere usati anche in ambito extraospedaliero, riducendo le spese sanitarie dei pazienti. L'eparina, al contrario ha bisogno di un frequente monitoraggio aPTT.

L’eparina rimane l’agente di prima scelta negli interventi che richiedono bypass cardiopolmonari, in quanto essi possono attivare il fattore XII e ciò può causare la coagulazione; inoltre è facilmente neutralizzata con protamina solfato dopo la procedura.

Farmacocinetica: L’eparina e i suoi derivati non sono assorbiti dalla mucosa intestinale e perciò devono essere somministrati per via parenterale. L’emivita dell’eparina dipende dalla dose somministrata e può variare tra 1 e 5 ore; la sua degradazione avviene soprattutto ad opera del sistema reticoloendoteliale, anche se una piccola quantità immodificata può esser trovatat nelle urine. L’eparina si lega molto bene a diverse proteine (APO-B). LMWH e fondaparinux hanno emivite più lunghe, rispettivamente di 4-6 ore e 17 ore; essi sono eliminati principalmente per via renale e quindi possono accumularsi in pazienti affetti da insufficienza renale e cirrosi epatica. La somministrazione di eparina avviene attraverso infusione endovenosa (azione immediata), oppure per via sottocutanea, in questo caso l’insorgere dell’azione è ritardato di 1-2 ore rispetto all'endovenosa e vi è una variazione della biodisponibilità (30%)cc; LMWH e fondaparinux sono assorbiti più uniformemente. La somministrazione e il dosaggio di eparina vengono tenuti sotto stretto controllo tramite l’esame dell’aPTT, un tempo di coagulazione compreso tra 2 e 3 volte il valore medio normale di aPTT è generalmente ritenuto essere quello terapeutico.

Quando la concentrazione di eparina nel plasma è di 0,1-1 unità / ml, la trombina, il fattore IXa e il fattore Xa sono inibiti rapidamente (emivita < 0,1 secondi) dall' antitrombina. L'unità è la quantità di eparina che impedisce la coagulazione di 1 ml di plasmacitrato di pecora per un'ora dopo l'aggiunta di 0,2 ml di CaCl₂ all'1%.

 Le preparazioni di eparina a basso peso molecolare comprendono enoxaparina, dalteparina, tinzaparina, ardeparina, nadroparina e reviparina. Le loro proprietà farmacocinetiche sono più facilmente prevedibili dell’eparina e questo permette una loro somministrazione una o due volte al giorno per iniezione sottocutanea. Il fondaparinux viene somministrato per via sottocutanea e raggiunge il picco plasmatico in 2 ore; non dev’essere somministrato in pazienti con insufficienza renale. Il fondaparinux può essere somministrato una volta al giorno a una posologia fissa

Tossicità: Il principale effetto indesiderato dell'eparina è l'emorragia. Questa si verifica con incidenza leggermente minore nei pazienti con trattati con eparine a basso peso molecolare. Spesso è presente una causa di base per le emorragie, come un intervento chirurgiche, un'ulcera peptica o un trauma.

Se l'emorragia è potenzialmente letale si ricorre ad un'infusione di protamina solfato (una miscela di polipeptidi basici isolati dallo sperma di salmone). Questa si lega sia all'eparina, neutralizzando il suo effetto, sia alle piastrine e al fibrinogeno. Basta una dose minima di protamina per neutralizzare l'eparina, all'incirca 1mg:100mg per via endovenosa. La protamina non ha effetto sul fondaparinux, poiché ha una catena di eparina troppo corta.

Altro effetto avverso è la trombocitopenia, che si verifica in circa lo 0,5% dei pazienti con malattie di natura medica da 5 a 10 giorni dopo l'inizio della terapia con eparina standard. Si verifica con incidenza leggermente minore nei pazienti con trattati con eparine a basso peso molecolare e fondaparinux.

Spesso la trombocitopenia è preceduta da trombosi; trombocitopenia e trombosi sono più frequenti in pazienti sottoposti a interventi chirurgici e le donne hanno il doppio di probabilità rispetto agli uomini di sviluppare queste condizioni.

La trombocitopenia può essere accompagnata da lesioni della pelle e necrosi surrenale bilaterale.

L'eparina, o i derivati, devono essere sospesi immediatamente se si verificano le manifestazioni cliniche sopra menzionate.

Infine l'eparina può causare anomalie renali, osteoporosi con fratture vertebrali spontanee (in pazienti che hanno ricevuto eparina a dosi terapeutiche piene) e occasionalmente iperkaliemia.