Farmaci antitrombotici

FARMACI ANTITROMBOTICI

I farmaci antitrombotici si dividono in:

-        antiaggreganti piastrinici

-        anticoagulanti che riducono la formazione di fibrina

-        agenti fibrinolitici che degradano la fibrina

L'efficacia e la tossicità di questi farmaci sono collegate: più il farmaco è potente, maggiore è il rischio di emorragia.

ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

l  ASPIRINA

L'aspirina è un farmaco che inibisce la sintesi degli eicosanoidi mediante l'inibizione dell'enzima COX. L'inibizione della sintesi di prostaglandine porta ad: analgesia, azione antinfiammatoria e azione antitrombotica; questo è il motivo per cui l'aspirina risulta un farmaco particolarmente utile.

Il farmaco impedisce l'azione dell'enzima acetilando un residuo di serina vicino al sito attivo.

Il prodotto principale, nelle piastrine, della COX è il Trombossano A₂, un potente vasocostrittore e un aggregante piastrinico labile.

Poichè le piastrine non producono nuove proteine, l'azione dell'aspirina sulle COX è permanente e dura tutta la vita della piastrina (7-10 giorni).

Il farmaco raggiunge la sua massima efficacia a dosi molto basse, (50-320 mg) rispetto a quelle che servono per le altre funzioni del farmaco. Dosi più elevate non migliorano l'efficacia, anzi aumentano anche la tossicità.

Molti studi hanno confermato che l’aspirina è un ottimo farmaco nella prevenzione secondaria (dopo un evento CV) di eventi cardiovascolari; mentre invece per quanto riguarda la profilassi primaria l’aspirina non ha portato a una riduzione significativa degli eventi CV, per questo il suo uso in prevenzione primaria non è garantito e deve essere deciso case-by-case.

Farmacocinetica: Il salicilato di sodio e l’aspirina sono agenti antinfiammatori dalla stessa efficacia, anche se l’aspirina sembra essere più efficace come analgesico. I salicilati sono assorbiti rapidamente dallo stomaco e nella parte alta dell’intestino tenue, l’apice della concentrazione plasmatica si raggiunge in 1-3 ore. L’aspirina in seguito all’assorbimento viene rapidamente idrolizzata dalle esterasi tissutali e plasmatiche (emivita plasmatica 15 minuti) ad acido acetico e salicilato. Il salicilato si lega all’albumina, ma legame e metabolismo dei salicilati sono saturabili, con la conseguenza che la frazione non legata si alza insieme all’aumento della concentrazione totale. In seguito ad una dose di 600 mg, gli aumenti nel dosaggio di salicilato fanno aumentare la concentrazione del salicilato libero disproporzionalmente. Aumentando le dosi di aspirina l’emivita di eliminazione del salicilato cresce da 3-5 ore (per un dosaggio di 600 mg/die) a 12-16 ore (dosaggio > 3,6 g/die). L’acido salicilico viene escreto in parte immodificato e in parte metabolizzato per coniugazione con la glicina (acido salicilurico) e con l’acido glucuronico (salicil-acil-glucuronide e salicil-fenol-glucuronide) e per ossidazione (acido gentisico). La velocità di formazione dei metaboliti con glicina e acido glucuronico e quindi l’emivita dell’acido salicilico sono dose-dipendenti. L’acido salicilico e i suoi metaboliti sono escreti per via renale mediante filtrazione glomerulare e secrezione tubulare. L’escrezione renale è di circa il 70% alla 24a ora.

L'aspirina può essere somministrata per via endovenosa, in caso di emergenza (si chiama plectadol).

Tossicità: È stato dimostrato che l’uso dell’aspirina fa aumentare il rischio di emorragia gastrointestinale e dispepsia. Questo effetto collaterale è dovuto all'inibizione della COX-1, responsabile della protezione gastrica.  Alcune formulazioni gastrorivestite dell’aspirina sono pubblicizzate come “poco dannose per lo stomaco”, ma in una ricerca è emerso che il rivestimento non ridurrebbe i rischi. È stato inoltre dimostrato che la combinazione dell’aspirina con altri antinfiammatori aumenta ulteriormente il rischio. L’aspirina, se usata in combinazione con il clopidogrel o la warfarina, fa aumentare il rischio di emorragia delle alte vie gastrointestinali.

Altro effetto collaterale associato all'inibizione di COX-1 è l'insufficienza renale. COX-1 si occupa, infatti, anche del mantenimento delle funzioni renali.

Infine è possibile riscontrare asma, rash e angioedema.

l   Indobufene

Inibizione reversibile COX Indicazioni: alternativo all’aspirina in soggetti allergici/resistenti Effetti collaterali: disturbi gastrointestinali Controindicazioni: ulcera gastrica/duodenale, emorragie.

l  TIENOPIRIDINE

Le tienopiridine sono la Ticlopidina, Clopidrogel, Plasugrel e Ticagrerol (reversibile).

Le tienopiridine sono degli inbitori del recettore piastrinico P2Y₁₂, responsabile dell'aggregazione piastrinica.

Ai recettori pistrinici P2Y₁ e P2Y₁₂  si lega l' ADP, questi funzionano in modi diversi: il primo è accoppiato ad una proteina Gq (PLC → IP3-Ca2+) e la sua attivazione porta a un cambiamento morfologico e all'aggregazione delle piastrine; il secondo è accoppiato a una proteina Gi che diminuisce la concentrazione di cAMP (inibisce l'aggregazione piastrinica).

L'inibizione, quindi, del recettore P2Y₁₂ causa un aumento di cAMP con conseguente inibizione dell'aggregazione. Diversi studi hanno dimostrato che questi farmaci mostrano una buona efficacia nella prevenzione di eventi CV in pazienti con attacchi ischemici transienti, strokes e angina instabile. L’uso degli inibitori del P2Y12 in prevenzione alla trombosi è ormai la pratica standard, soprattutto in pazienti che hanno subito uno stent coronarico.

• Ticlopidina

E' un profarmaco tienopiridinico convertito in metabolita tiolico attivo ad opera di un citocromo P450 epatico.

Farmacocinetica:  E' rapidamente assorbita e possiede elevato biodisponibilità. Inibisce il recettore P2Y12 in maniera permanente formando un ponte disolfurotra il gruppo tiolico del farmaco e un residuo cisteinico extracellulare del recettore. Ha una breve emivitae una lunga durata d'azione (farmacologia colpisci e fuggi). La massima inibizione dell'aggregazione piastrinica si vede dopo 8-11 giorni dall'inizio del trattamento, e l'effetto persiste per alcuni giorni dopo la sospensione.

Tossicità: I più comuni effetti avversi sono rappresentati da nausea, vomito e diarrea. Quello di maggiore importanza è rappresentato dalla neutropenia (2,4 % di incidenza). Può verificarsi anche la trombocitopenia, è quindi necessario effettuare frequentemente la conta delle cellule ematiche durante i primi mesi di terapia. Sono stati associati al farmaco rari casi Sindromi Uremico-emolitica.

Questo farmaco, in ogni caso, è stato superato.

• Clopidrogel

Anche questo farmaco è un inibitore irreversibile P2Y12, ma è più potente e ha un profilo di tossicità più favorevole della Ticlopidina, con minore frequenza di trombocitopenia e leucopenia. E' un profarmaco con un lento inizio di azione.

Il farmaco è leggermente migliore dell'aspirina nella prevenzione dell'ictus e la combinazione con l'aspirina è più efficace della sola aspirina nel prevenire l'ischemia ricorrente in pazienti con angina instabile. Le due molecole, quindi, hanno un'azione sinergica. Sono usati insieme anche dopo interventi di angioplastica e di impianto di stent coronarici. L'indicazione appropriata per il Clopidrogel è costituita dalla riduzione dell'incidenza di ictus, infarto miocardico e morte nei pazienti con storia recente di infarto del miocardio o ictus, con patologie arteriose o con sindrome coronarica acuta.

Esiste un'ampia variabilità interindividuale nella capacità del Clopidrogel di agire, alcuni pazienti sono definiti, infatti, resistenti agli effetti antipiastrinici del farmaco. Questa variabilità riflette, almeno in parte, dei polimorfismi genetici nei citocromi coinvolti nell'attivazione metabolica del Clopidrogel, tra i quali è importante soprattutto CYP2C19.

E' nota l'esistenza di polimorfismi  che possono modulare l'assorbimento del farmaco (P-glicoproteina) o l’attivazione metabolica (es. CYP3A5 e CYP2C19) o l’attività biologica (es. P2RY12 e ITGB3). Quelli più comuni sono a carico del gene CYP2C19, e variano dal30% al 55% in base alla popolazione ed etnia analizzata. Tra i diversi polimorfismi studiati quello più interessante è senza dubbio quello denominato CYP2C19*2. Si tratta di una variante allelica che comporta una perdita di funzione, è il più comune tra tutti i polimorfismi associati a ridotta funzione e implica una riduzione fino ad un terzo sia della farmacodinamica sia della farmacocinetica del clopidrogel. A conferma dei dati laboratoristici, studi clinici su ampie popolazioni hanno associato questa variante allelica ad un aumentato rischio di morte, infarto e ictus, specialmente fra i pazienti sottoposti a PCI (angioplastica coronarica).

In seguito ad una PCI è consigliata una duplice terapia antiaggregante; questa però aumenta il rischio di emorragie gastriche. Per evitare questa conseguenza vengono usati degli inibitori della pompa protonica, di solito usati contro l'ulcera. Il miglior farmaco con questa funzione è l'Omeprazolo, che è in grado di inibire la pompa fino al 99%. L'Omeprazolo, però è un inibitore del CYP2C19 (oltre che substrato) e di conseguenza interferisce con l'attivazione e l'efficacia del Clopidrogel. L'alternativa all'Omeprazolo sono gli antagonisti dei recettori istaminergici H₂, efficaci al 70% e quindi non sufficientemente forti per proteggere la parete gastrica dalla doppia terapia antiaggregante. Di conseguenza si userà Clopidrogel e Omeprazolo (o Esomeprazolo) solo in casi di estrema necessità.

Farmacocinetica: Dopo somministrazione orale il clopidogrel viene assorbito rapidamente nel tratto gastrointestinale (50% della dose). La presenza di cibo non altera l’assorbimento del farmaco. Il clopidogrel è rapidamente metabolizzato dal fegato secondo due vie metaboliche, la prima porta alla formazione di un acido carbossilico, metabolita farmacologicamente inattivo, mentre la seconda, mediata dal citocromo P450, porta alla formazione del metabolita farmacologicamente attivo e responsabile dell’attività antiaggregante del clopidogrel (il clopidogrel è di fatto un profarmaco). Il metabolita attivo del clopidogrel è un derivato tiolico ottenuto per ossidazione (2-ossoclopidogrel, inattivo) e successiva idrolisi. Lo step ossidativo è regolato principalmente dall'enzima 2C19. Il derivato tiolico forma legami irreversibili con i recettori piastrinici con conseguente inibizione dell’aggregazione delle piastrine. Il metabolita attivo ha un'emivita di eliminazione pari a circa 8 ore e agisce tramite formazione di un ponte disolfuro con i recettori per l'ADP.

La P-glicoproteina è responsabile dell'assorbimento del farmaco. L'escrezione avviene principalmente tramite le urine.

Uno svantaggio farmacocinetico del Clopidrogel è il ritardo nella comparsa dei suoi effetti antiaggreganti (2-4 ore)

Tossicità: Il clopidogrel possiede reazioni collaterali paragonabili per frequenza e gravità a quelle di altri farmaci antitrombotici della stessa categoria.
Gli effetti collaterali più frequenti sono stati quelli associati all'aumentato tempo di sanguinamento, con emorragie, epistassi, amento in sede di iniezione, ematomi e disturbi gastro-intestinali.
Meno frequenti, ma clinicamente più rilevanti, sono stati gli episodi di ematuria, ulcera gastrica, rash cutaneo, trombocitopenia, anemia,agranulocitosi e porpora.
Generalmente, la sospensione della terapia si accompagna ad una graduale riduzione della sintomatologia, visto il tempo necessario per ricreare un nuovo pull piastrinico.

• Plasugrel

E' il membro più recente della famiglia delle tienopiridine, possiede un'azione ad inizio più rapido di quello di ticlopidina o clopidrogel (2-4 ore) e una maggiore inibizione dell'aggregazione piastrinica. Il farmaco è stato confrontato con il Clopidrogel in pazienti con sindromi coronariche acute, che stavano per essere sottoposti ad interventi chirurgici alle coronarie. L'incidenza di morte cardiovascolare, infarto miocardico e ictus era significativamente inferiore con il plasugrel che con il clopidrogel. E' necessaria particolare cautela se il Plasugrel viene impiegato in pazienti con peso inferiore a 60 kg o in quelli con insufficienza renale.

A differenza del Clopidrogel i polimorfismi del CYP2C19 sembrano essere meno importanti nel determinare l'attivazione del plasugrel. Pertanto, questo farmaco può rappresentare una ragionevole alternativa al clopidrogel in pazienti con l'allele CYP2C19 perdita-di-funzione.

Farmacocinetica: Viene assorbito completamente e rapidamente attraverso il tratto GI, e tutto il farmaco va incontro ad attivazione. Al confronto, solo il 15% del clopidogrel assorbito viene attivato metabolicamente, mentre la parte restante è inattivata dalle esterasi. Essendo un inibitore irreversibile del recettore P2Y₁₂ la sua azione si estende per un certo periodo di tempo anche dopo la fine della sua somministrazione. Per questo se il paziente deve sottoporsi ad un intervento chirurgico è bene interrompere il trattamento almeno 5 giorni prima rispetto all’operazione.

• Cangrelor

Il cangrelor è un analogo dell’adenosina che si lega reversibilmente a P2Y12 e ne inibisce l’attività. Il farmaco ha un’emivita di 3-6 minuti e viene somministrato per via endovenosa in forma in bolo, seguito da un’infusione. Quando la somministrazione è interrotta, la funzione piastrinica è ripristinata entro un’ora. Studi clinici recenti, che confrontavano il cangrelor con un placebo durante interventi coronarici, o confrontavano il cangrelor con il clopidogrel dopo tali procedure, hanno messo in evidenza che il cangrelor presenta vanaggi minimi o assenti.

• Ticaglerol

Il ticagrelor è un inibitore reversibile di P2Y₁₂, attivo per via orale (non è un profarmaco). Il farmaco è somministrato due volte al giorno e non solo ha un’insorgenza e una cessazione degli effetti più rapidi del clopidogrel, ma produce anche un’inibizione maggiore e più prevedibile dell’aggregazione piastrinica indotta da ADP. Quando confrontato con il clopidogrel in pazienti con sindrome coronarica acuta, il ticagrelor ha determinato una maggior riduzione della morte cardiovascolare, dell’infarto miocardico e dell’ictus. Il ticagrelor è un farmaco molto forte pur essendo un farmaco reversibile: blocca l’attività piastrinica al 99% cambiando la conformazione del recettore, il quale impiega alcuni giorni prima di tornare alla conformazione originaria.

I nuovi antagonisti del recettore P2Y₁₂ (prasugrel e ticagrelor) hanno dimostrato migliori risultati cardiovascolari in pazienti affetti sindromi coronariche acute (ACS) rispetto al clopidogrel. Essi possiedono una farmacocinetica più prevedibile rispetto al clopidogrel e questo li porta ad avere una minor variazione interindividuale e una miglior risposta alla terapia. Nei prossimi anni questi farmaci sostituiranno il clopidogrel come farmaci di prima scelta della famiglia degli antagonisti del recettore P2Y₁₂.