Farmacologia: Antagonisti Aldosterone

5 ANTAGONISTI ALDOSTERONE

L'aldosterone è un mineralcorticoide e svolge i suoi effetti attraverso i suoi recettori citoplasmatici: “mineralcorticoid receptor” (MR). Il legame a questi recettori causa ritenzione idrica e salina, e l'escrezione di K⁺ e H⁺. L'aldosterone entra nella cellula epiteliale (del dotto collettore e del tubulo finale distale) dalla membrana basolaterale e si lega al recettore; il complesso recettore-aldosterone si dirige verso il nucleo dove si lega a sequenze specifiche di DNA per regolare l'espressione di molti prodotti genici chiamati “proteine indotte dall'aldosterone”. Le proteine in questione, sono: il trasportatore luminale del Na⁺ dal lume alla cellula; la pompa Na^+/K⁺ ATPasi basolaterale, che trasporta Na⁺ nell'interstizio e K⁺ all'interno della cellula; trasportatore luminale del K⁺ dalla cellula al lume.

Questi trasportatori causano aumento della concentrazione di Na⁺ nella cellula, con conseguente depolarizzazione e apertura dei canali del K⁺.

Gli antagonisti dell'aldosterone inibiscono competitivamente il legame del mineralcorticoide al suo recettore. Questi farmaci sono gli unici diuretici che non richiedono l'ingresso nel lume del tubulo per indurre diuresi.

Quanto più sono alti i livelli di aldosterone nell'organismo, maggiori sono gli effetti degli antagonisti MR sull'escrezione urinaria. Sono disponibili negli Stati Uniti 2 farmaci appartenenti a questa classe lo Spironolattone e l'Eplerenone.

Farmacocinetica: Lo spironolattone viene in parte assorbito (circa il 65%), in larga misura metabolizzato (anche durante il primo passaggio epatico) e soggetto al ricircolo enteroepatico; esso si lega ampiamente alle proteine e ha una breve emivita (circa 1.6 ore). L'emivita è allungata a 9 ore in pazienti cirrotici. Gli effetti del farmaco scompaiono 2-3 giorni dopo il trattamento.

Per quanto riguarda l'Eplerenone, il suo metabolismo è principalmente mediato dal CYP3A4. Non sono stati identificati i metaboliti attivi dell’eplerenone nel plasma umano. Meno del 5% di una dose di eplerenone si ritrova nelle urine e nelle feci come farmaco immodificato.  Circa il 32% della dose viene eliminato nelle feci e circa il 67% nelle urine. L’emivita di eliminazione dell’eplerenone è di circa 3-5 ore. La clearance plasmatica apparente è di circa 10 l/ora. Le concentrazioni plasmatiche massime si raggiungono dopo circa due ore.
Tossicità: L'effetto collaterale più comune è l'iperkaliemia, per questo sono controindicati nei pazienti con iperkaliemia o con alto rischio di contrarla. Altri effetti collaterali sono: ginecomastia (crescita mammelle nell'uomo), impotenza, irsutismo, emorragie gastriche, ulcere peptiche, gastrite, sonnolenza, letargia, confusione, cefalea, eruzioni cutanee.

TERAPIA DI ASSOCIAZIONE

La terapia di associazione è indispensabile per ottenere la normalizzazione dei valori pressori nella maggioranza dei pazienti con ipertensione arteriosa. I farmaci antiipertensivi possono essere associati se hanno caratteristiche farmacocinetiche simili, ma caratteristiche farmacodinamiche complementari. La terapia di associazione deve aumentare l’ efficacia antipertensiva dei singoli componenti e ridurre l’ incidenza e/o gravità degli effetti collaterali.