Farmacologia: Antagonisti recettore AT1

4 ANTAGONISTI RECETTORI AT1 (ARBs)

Gli inibitori del recettore dell’ATII sono in grado di legare con alta affinità e selettività, diversa in base al farmaco, il recettore AT1, lasciando liberi gli AT2. Sebbene il legame degli ARB al recettore AT1 sia competitivo, l’inibizione della risposta biologica all’ATII da parte degli ARB è spesso insormontabile; ovvero la risposta biologica in presenza di un ARB non può essere ripristinata al massimale, anche aumentando la concentrazione di ATII. Questa caratteristica è determinata dalla lenta cinetica di dissociazione degli ARB dal proprio recettore, o anche dall’internalizzazione del recettore indotta dal farmaco.

L’antagonismo insormontabile ha il vantaggio teorico di mantenere occupato il recettore persino se i livelli del ligando endogeno aumentano e con dosi incomplete di farmaco. Gli effetti degli ARB sono comparabili a quelli degli ACE-inibitori, ma presentano minori effetti collaterali e tosse; fattore che consente loro di avere una maggiore adesione al trattamento da parte dei pazienti. Gli ARB inibiscono in modo potente e selettivo la maggior parte degli effetti biologici dell’angiotensina II:

-        Contrazione della muscolatura liscia vascolare

-         Risposta pressoria rapida

-         Risposta pressoria lenta

-         Sete

-        Rilascio di vasopressina

-        Secrezione di aldosterone

-        Rilascio di catecolamine dalla surrenale

-        Aumento della neurotrasmissione noradrenergica

-        Aumento del tono simpatico

-        Alterazioni della funzione renale

-        Ipertrofia e iperplasia cellulare

Farmacocinetica: Gli ARB vengono solitamente somministrati per via orale, la loro biodisponibilità è piuttosto limitata (50%), ma sono in grado di legarsi con grande affinità alle proteine plasmatiche (>90%).

Tossicità: Son in genere ben tollerati, ma presentano alcuni effetti avversi. Innanzitutto sono potenzialmente teratogeni, quindi non dovrebbero essere somministrati in caso di gravidanza; dovrebbero essere somministrati con cautela nei pazienti la cui PA o funzione renale dipende strettamente dal RAS (per esempio stenosi dell'arteria renale); possono provocare iperkaliemia nei pazienti con nefropatia o che assumono risparmiatori di K+; aumentano l'effetto ipotensivo degli altri farmaci antipertensivi, perciò è necessario un aggiustamento della dose; altri effetti riscontrati sono: nefropatia, epatite, prurito, alopecia, vasculite.

Differenze tra ARB e ACE-inibitori:

Gli ARB riducono l’attivazione dei recettori AT1 in modo più efficace rispetto agli ACE-inibitori. Questo perché gli ACE-inibitori inibiscono l’azione dell’ACE su ATI, ma non inibiscono vie alternative di formazione dell’ATII non ACE-dipendenti. Gli ARB consentono l’attivazione dei recettori AT2, cosa che non succede con gli ACE-inibitori. Entrambe le classi di farmaci aumentano il rilascio di renina. Gli ARB non danno molti degli effetti collaterali degli ACE-inibitori, tra cui la tosse e angioedema. Gli ACE-inibitori e gli ARB sono entrambi molto efficaci nel trattamento dell’ipertensione essenziale e sebbene la loro somministrazione abbia effetti quasi equivalenti, non sono ancora stati scoperti del tutto i relativi vantaggi e svantaggi nell’uso di una o dell’altra classe di farmaci.

l   LOSARTAN

Una volta somministrato per via orale circa il 14% del composto viene convertito nel metabolita più potente EXP 3174 ad opera degli enzimi CYP2C9 e CYP3A4. Il picco plasmatico di losartan e di EXP viene raggiunto 1-3 ore dopo l’assunzione, mentre le loro emivite sono di rispettivamente 2,5 e 6-9 ore. L’escrezione avviene per via renale ed epatica (biliare); la clearance plasmatica viene alterata dall’insufficienza epatica, ma non da quella renale. Il losartan è anche un importante antagonista competitivo del recettore del trombossano A2 ed è quindi in grado di ridurre l’aggregazione piastrinica. È stato dimostrato che losartan è in grado di diminuire la mortalità e la morbilità cardiovascolare in modo più marcato rispetto all’antipertensivo atenololo (β-bloccante).

l     OLMESARTAN MEDOXOMIL

L’olmesartan medoxomil è un profarmaco che viene attivato da un esterasi nel tratto gastroenterico; i picchi plasmatici si osservano dopo 1,4-2,8 ore rispetto all’assunzione e l’emivita plasmatica è tra le 10 e le 15 ore. L’escrezione avviene sia per via renale che epatica; l’insufficienza di uno degli organi emuntori, sebbene pregiudichi l’eliminazione del farmaco, non rende necessario un aggiustamento delle dosi. In uno studio l’olmesartan si è dimostrato un agente antipertensivo più efficace di irbesartan, losartan e valsartan.

l    IRBESARTAN

In seguito a somministrazione orale il picco plasmatico viene raggiunto in 1,5-2 ore e l’emivita plasmatica è compresa tra le 11 e le 15 ore. L’irbesartan viene in parte metabolizzato a formare il proprio glucuronide che, insieme al composto progenitore, viene escreto per via epatica (80% bile) e renale (20%). In caso di insufficienza renale ed epatica la clearance del farmaco viene scarsamente influenzata. E' stato dimostrato, misurando il rendimento della filtrazione glomerulare, che l'Irbesartan ritarda l'evolversi di nefropatie ed è in grado di ridurre le quantità di proteine (albumina) escrete con l'urina; questo effetto è benefico soprattutto in caso di pazienti diabetici.

l    CANDESARTAN CILEXETIL

Il Candesartan  cilexetil è un profarmaco estere inattivo che, durante assorbimento GI viene completamente idrolizzato a formare la forma attiva, il Candesartan. Il picco si raggiunge 3-4 ore dopo la somministrazione e l'emivita plasmatica è compresa tra le 5 e le 9 ore. Viene eliminato attraverso i reni (33%) e attraverso la bile (67%). Il farmaco dovrebbe essere somministrato una o due volte al giorno, per un dosaggio complessivo di 4-32 mg al giorno.