Farmacologia: Emostasi

EMOSTASI E FARMACI

L’emostasi è quel processo grazie al quale il nostro organismo è capace di bloccare la perdita di sangue da piccole ferite. Il processo emostatico consta di quattro fasi:

1)      Fase vascolare

2)      Fase piastrinica

3)      Fase della formazione del coagulo

4)      Fase trombodinamica e lisi del coagulo

Fase vascolare

In seguito ad un danno endoteliale il vaso di contrae immediatamente per spasmo miogenico locale e per azione di sostanze vasocostrittrici (serotononina e trombossano A2) rilasciate dall’endotelio, causando così rallentamento della circolazione locale.

Fase piastrinica

Questa fase è caratterizzata da marginazione e adesione piastrinica, cui segue l’aggregazione piastrinica e la formazione del tappo piastrinico. L’attivazione delle piastrine è un fenomeno Ca++-dipendente.

Nella zona di lesione viene esposto il collagene situato al di sotto dell’endotelio e vengono rilasciati ADP e fattore tissutale (fattore III o tromboplastina); questi, insieme al fattore di von Willebrand, mediano l’adesione piastrinica all'endotelio danneggiato legando le glicoproteine espresse sulla membrana dei trombociti (GPIIb/IIIa e APIb).

Il fattore Tissutale è una proteina transmembrana espressa anche al di fuori del sistema vascolare, ma non in forma attiva.

Il legame tra collagene, fattore di vW e fibrinogeno con i rispettivi recettori piastrinici (GPIIb/IIIa) induce la liberazione da parte delle piastrine di numerose sostanze procoagulanti: fattore tissutale, ADP, fosfolipasi A2 (libera l’acido arachidonico con produzione di prostaglandine e trombossano A2). Il trombossano A2 è un potente vasocostrittore e aggregante con un’emivita di pochi minuti; il legame dell’ADP con i propri recettori piastrinici P2Y1 e P2Y12 stimola l’aggregazione piastrinica e la rende irreversibile con formazione del trombo bianco; inoltre stimola l’attivazione della COX-1.

Negli endoteli integri le cellule endoteliali producono prostaciclina che è un potente vasodilatatore ed antiaggregante, ed è per tale motivo che la fase piastrinica resta un fenomeno locale e non si estende in altre parti del vaso.

Fase di formazione del coagulo

La coagulazione comporta una serie di reazioni di attivazione di zimogeni. In ciascuna tappa un precursore proteolitico, o zimogeno, è convertito in una proteasi attiva mediante la lisi di uno o più legami peptidici della molecola del precursore. I componenti che possono essere interessati in ciascuna tappa comprendono una proteasi (derivante dalla tappa precedente), uno zimogeno, un cofattore proteico non enzimatico e il Ca++.

La proteasi finale che viene generata è la trombina, necessaria per la conversione del fibrinogeno in fibrina.

Il processo coagulativo può avvenire in due modi:

-      Meccanismo estrinseco: nel caso di una lesione vascolare si ha la liberazione del fattore tissutale che, insieme al fattore VII e agli ioni Ca++, attiva il fattore X. Il fattore X attivo, insieme al Va catalizza la trasformazione di protrombina (fattore II) a trombina (IIa); la trombina agisce sul fibrinogeno, trasformandolo in un monomero di fibrina.

La trombina, oltre a scindere il fibrinogeno, si lega ai recettori PAR1 e PAR4 presenti sulla superficie delle piastrine favorendone l'attivazione e il reclutamento.

-       Meccanismo intrinseco: oltre che da una lesione vascolare può essere attivato ogni qualvolta il sangue venga a contatto con superfici che non sono quelle endoteliali.

Viene attivato il fattore XII (o di contatto), il quale attiva a sua volta il fattore XI che, in presenza di calcio, attiva il fattore IX. Quest’ultimo attiva il fattore X dando luogo al processo di coagulazione comune al meccanismo estrinseco.

La Trombina attiva a monte i fattori di coagulazione V, VII e XI, provocando un'amplificazione della propria sintesi. La Trombina, inoltre modula la risposta coagulante mediante l'attivazione della proteina C, che attenua il processo di coagulazione attraverso la proteolisi dei fattori Va e VIIIa.

(nell'immagine manca il fattore XII e l'XI)

Lisi del coagulo

Sulla rete polimerizzata di fibrina e piastrine agisce la trombostenina, una proteina che provoca la retrazione del coagulo per cui questo diventa molto più consistente e praticamente indissolubile.

La lisi del coagulo richiede tempi abbastanza lunghi ed avviene ad opera di un enzima, la plasmina, una β-globulina presente nel plasma in forma inattiva (plasminogeno). Quest’ultimo viene attivato dall’attivatore tissutale del plasminogeno (t-PA) che è un enzima proteolitico.

La plasmina si lega ai residui di lisina ed arginina, promuovendo così la digestione del polimero di fibrina.

Esistono due tipi di trombi:

-        Trombo bianco: sono trombi ricchi di piastrine, si formano nelle arterie di grosso calibro. Sono trombi che possono causare serie patologie causando ischemia nelle estremità o negli organi vitali con conseguente amputazione dell’arto o insufficienza dell’organo.

-        Trombo rosso: sono trombi ricchi di fibrina e di un gran numero di globuli rossi, si formano prevalentemente nelle vene. Questi trombi possono causare seri gonfiori e dolori nell’arto colpito, anche se la conseguenza più grave è l’embolia polmonare. L’occlusione improvvisa di una grande arteria polmonare può causare un’insufficienza cardiaca destra e conseguentemente la morte.