Aliskiren

Come si è arrivati al principio attivo Aliskiren?

L’Aliskiren è un inibitore della renina, precisamente l’unico inibitore dell’enzima presente sul mercato. La renina è l’enzima che converte l’angiotensinogeno in angiotensina I, che poi verrà a sua volta convertita in angiotensina II, il peptide che esplica le azioni vasocostrittrici e aumenta il rilascio di aldosterone, portando ad un aumento della pressione sanguigna.  La renina è una aspartil proteasi, scinde il legame peptidico tra una leucina e una valina, presenti nell’angiotensinogeno. L’aspartil proteasi funziona con i due gruppi carbossilici liberi dell’aspartato, uno strappa un protone all’acqua, rendendo possibile l’attacco nucleofilo dell’acqua al carbonio elettrofilo portante il doppio legame. Si crea un intermedio tetraedrico con il C legato a due idrossili e al legame con un C e con l’N, quest’ultimo si rompe nel passaggio successivo, scindendo il legame peptidico.

Gli inibitori della renina sono stati creati con un legame più forte al posto di quello peptidico, in modo che non si potesse rompere facilmente e l’enzima fosse inibito.  Le modifiche possibili sono molteplici, uno delle più utilizzate è l’ammina vicino ad un idrossile, in modo tale che i due mimino il legame peptidico, poi utilizzata anche nell’Aliskiren.

Problema di questi farmaci con un legame non scindibile era il peso molecolare, troppo elevato per poter essere somministrati. Si è quindi tentato di ridurre le dimensioni molecolari di questi composti, arrivando così al prototipo dell’Aliskiren.

L’anello aromatico mima l’imidazolo dell’istidina, nella parte pre scissile. Si nota un isopropile che è identico a quello della leucina, poi ci sono l’ammina è l’idrossile, che mimano il peptide, ma non permettono la scissione del legame. In più è stato aggiunto un secondo isopropile, che si inserisce in una tasca lipofila scoperta dopo la cristallizzazione dell’enzima. Si nota che la concentrazione terapeutica efficace è molto bassa, indice della buona attività, inoltre non inibisce la pepsina a concentrazioni terapeutiche, un'altra proteasi aspartica.